Zvláštnosti léčby anemie po transplantaci

23. dubna 2015 na sympóziu konaném v rámci Brodových dnů zazněla i přednáška shrnující specifika léčby anémie u pacientů po transplantaci ledviny. Terapeutické rozmezí pro léčbu nemocných po transplantaci ledviny je stejné jako v případě nemocných s CKD. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dámy a pánové, ze začátku bych chtěl poděkovat firmě Medonet, že mě pozvala, abych přednášel na jejich satelitním sympóziu, které se týká léčby anémie, rozumu a citu. Já bych tedy nepřekvapivě hovořil o transplantacích. Jistě víte, to chci jen trošku přihřát tu transplantační polívčičku, protože minulý rok bylo v ČR dosaženo magické hranice 50 transplantací na milion obyvatel, což už je opravdu číslo, které nás řadí mezi vyspělé státy. Bylo to především tím, že se provedlo poměrně dost kadaverózních transplantací, a také se úspěšně pokračuje v transplantacích od žijících dárců. Jinými slovy generujeme nové pacienty, kteří možná budou léčeni v budoucnu nějakými preparáty, protože budou mít taky anémii. To, že pacienti po transplantaci trpí celkem často anémií, je známo. Ti z vás, kteří mají v ambulanci, nebo měli v ambulanci, transplantované, víte, že řada z nich má anémii. Samozřejmě je to zhruba 30, 40 %. Tady ta průřezová studie, co dělal Vanrenterghem, ten už bohužel před dvěma lety zemřel, ukázala, že u mužů je ta závažná anémie přítomna někde kolem 10 %, a přitom tedy zhruba 40 % trpí anémií. A u žen je to celkem podobné číslo. Takže se jedná o klinický problém, že ti pacienti jsou unavení, slabí, a jak říkala paní prof. Dusilová Sulková, jejich well-being je trošku narušen, nehledě na to, že mají často i relativně slušný kreatin. No a Miklos Molnar jako juniorní examinátor publikoval docela takovou známou práci v AJT před mnoha lety, kdy ukázal, že pacienti, kteří po transplantaci mají anémii, a přitom ta definice, když se podíváte, tak on ji definoval opravdu jako anémii, tzn. hemoglobin míň než 130, tzn. nějakých 110, tak jsou to pacienti, kteří mají také horší přežití po transplantaci a jejich štěpy také fungují hůře. Ta práce potom byla velmi diskutovaná, protože otázka, co to teda způsobilo, to je samozřejmě jako bystander ta anémie, ona ukazuje na nějaký jiný proces, který vyústí v chudokrevnost, a to je jeden z těch dalších procesů, že ta změna nefunguje dobře, že například má chronickou rejekci, pak má teda anémie, že samozřejmě pacienti tedy zemřou dříve a také ty štěpy nebudou fungovat tak dlouho. Nicméně ta asociace je jistě doložena. Jistě tušíte, že ty příčiny anémie po transplantaci nespočívají jenom v dysfunkci štěpu, jak by se myslelo. Je třeba říci, že téměř polovina našich pacientů je v CKD G3 stádiu, tzn., že většina má filtraci někde mezi 0,5 a 1,0 ml za sekundu. Ale řada našich pacientů má také často chronické záněty, především bakteriální, které se podílí na anémii. A pak hlavně dostávají od nás imunosupresi, která anémii vysloveně vyvolává. Vy jste slyšeli včera od Tomáše Reischiga, jak komentoval studii, kdy pacienti měli mykofenolát a rapamycin s indukcí baziliximabem, a jim se úplně dobře nedařilo. Samozřejmě jedno z vysvětlení byla horší renální funkce, ale také velmi myelotoxická imunosuprese založená na MMF a SIR. Nesmíme zapomenout, že my dneska podáváme indukční imunosupresi vlastně všem nemocným. A z té indukce téměř 50 % v současnosti se podává antithymocytární globulin, který likviduje ty T-lymfocyty, ale protože je to polyklonální protilátka, likviduje i některé progenitorové buňky červené krevní řady, a potom ti pacienti mají anémii. Anémie může přetrvávat docela dlouho po transplantaci. Ti pacienti mají další přídatnou terapii, dostávají třeba gancyklovir nebo valacyklovir, a ta profilace trvá 100 nebo 200 dní. A samozřejmě toto je také velmi myelotoxická terapie, tak když to všechno vezmeme dohromady, že máme kontinuální indukci, záchranné léky typu gancykloviru, plus ještě ACE inhibitory často kvůli hypertenzi, takže je tady spousta medikace, která způsobí anémii. No a nesmíme také zapomenout, že ve všech guidelinech stále jsme tak velmi přísní, že ty pacienty odebíráme každý týden, na začátku dvakrát minimálně, pak po týdnu, po čtrnácti dnech. Nefrologové chtějí vědět úplně všechno, takže se toho vyšetřuje čím dál tím víc a množství krve potom se odebírá poměrně hojně. Takže ty zvláštnosti léčby anémie po transplantaci, abych tu přednášku neměl úplně tak vědeckou. Někteří ti nemocní vyžadují také léčbu železa a samozřejmě ESA daleko dříve, než u jiných nemocných s chronickým onemocněním ledvin. Takže často léčíme preparáty ESA pacienty , kteří mají 120 kreatinin, protože mají anémii, která vyžaduje léčbu. A další fór spočívá v tom, že samozřejmě my víme, nebo tušíme, co je příčina té anémie, ale hrubou chybou je na to reagovat tak, že bychom tu imunosupresi nějakým způsobem modifikovali, protože si musíme uvědomit, proč vlastně tu imunosupresi podáváme, to je proto, aby ti pacienti měli co nejdéle funkční štěp. A pokud začneme léčit nějaké další komorbidity, které vyvolávají imunosupresi, tak můžeme, a často také ohrožujeme, ten štěp, a to je právě chyba. Takže tady jsme trošku v kleštích a potom u těch našich pacientů často léčba, která vyvolá vedlejší účinky, znamená další a další medikamenty, včetně preparátu železa u některých pacientů a také tedy ESA. To je tedy jedna z prací, která jasně ukázala, že riziko léčby sirolimem a MMF je, že je spojena s anémií. Vlastně výhoda této práce, že to je jedna z mála z prospektivních randomizovaných studií, kde byla sbíraná data o anémii, takže tady můžeme říci, že to je jednoznačné. To riziko tedy bylo téměř dvojnásobné. No a tady jsem zkopíroval hezký obrázek, který připravila Romana Ryšavá do Predialýzy, který ukazuje na vývoj doporučených hodnot hemoglobinu podle mezinárodních guidelines. Samozřejmě ten pokles cílových hodnot hemoglobinu je dán tedy nějakými našimi zkušenostmi z predialýzy a dialýzy a z celé řady randomizovaných prospektivních studí, které jsme tady ukazovali na různých sympóziích v posledních vlastně deseti letech, a které nebudu opakovat. Já ukážu jednu práci, která nebyla tak často zmiňována. Je to retrospektivní analýza se všemi chybami, 1794 pacientů po transplantaci ledviny, které byly z rakouské databáze, publikované v docela dobrém žurnálu BMJ. A ta práce porovnávala hladiny hemoglobinu u nemocných po transplantaci ledviny ve vztahu k léčbě s ESA a také ve vztahu k přežití štěpu a přežití pacientů. Vidíte, že ta kohorta rakouská ukázala, že pacienti, co byli léčeni s erythropoietiny měli poměrně velký rozptyl hladin hemoglobinu, a že někteří měli slušně vysoký hemoglobin, což se někdy vidí po transplantaci a nemusí to znamenat nic zásadního. A také ne překvapivě pacienti, kteří byli léčeni erythropoietiny, měli signifikantně kratší přežití v porovnání s těmi, kteří erythropoietiny neměli, rovněž to ukazuje na to, že se jim dařilo špatně, měli anémii a potřebovali být léčeni. Takže rovněž to není překvapivé. Ale co je důležité, a co velmi napodobuje ty prospektivní studie, když se pomocí Coxovy regrese snažili zjistit, jaké jsou rizikové faktory pro úmrtí po transplantaci ledvin, tak zjistili velmi zajímavý fakt, to, že pacienti, kteří nebyli léčeni erythropoietiny, tak vidíte, že nízký hemoglobin byl spojen se signifikantně vyšším rizikem úmrtí. No a potom u těch vyšších hodnot hemoglobinu se nic zásadního nedělo. Ale v případě pacientů, kteří měli problém a byli léčeni erythropoietiny, tak ti, když byli překompenzováni, to, co známe z predialýzy nebo dialýzy, to jsou tato čísla, najednou se u nich také zvýšila mortalita. Takže i když data z prospektivních studí po transplantaci nejsou, tak na základě této práce je možno soudit, že můžeme přenést ty zkušenosti z předchozích studií do transplantační oblasti, a že léčit za hranice doporučených hodnot hemoglobinu je nebezpečné. Takže tato práce dokumentovala, že tedy ti pacienti, kteří mají hemoglobin víc jak 140, mají vyšší riziko úmrtí, tam to bylo 130, ale jistě ta čísla jsou podobná. Já jsem se taky snažil v literatuře najít, co je nového v léčbě pacientů po transplantaci ledviny s erytropoézu stimulujícími látkami, zjistil jsem tedy, že toho moc nového není, hlavně u těch transplantovaných. Jedna z mála prací, která vyšla, je od Klemense Buddeho z Berlína, což byla otevřená prospektivní studie, kdy se podávala C.E.R.A. u pacientů po transplantaci ledviny. A co ta práce ukázala, je to, i když tento obrázek není úplně nejlepší, nicméně ukázala, že interindividuální variabilita po transplantaci je poměrně malá, že naprostá většina pacientů kolísá do deseti gramů na litr hemoglobinu, což je myslím velmi dobrá informace pro léčbu. No a zásluhou M. Štolové, která dostala za úkol zpracovat, jak vypadají guideliny historicky a naše praxe, tak ona shromáždila data od pacientů, u kterých byla nasazována imunosuprese na Klinice nefrologie po transplantaci ledviny. Za úkol bylo zjistit, jak vypadal hemoglobin předtím, než se nasadila ta léčba. No a v roce 2012, to je doba, kdy ta nová doporučení byla akorát publikována, takže my jsme se jimi v tom roce samozřejmě ještě nemohli řídit, tak ten hemoglobin u nově nasazovaných byl někde kolem 94 gramů na litr, což je myslím v pořádku, ale rok potom už to kleslo a ten další rok to bylo pod 90, když se člověk podívá, že ta čísla jsou kolem 70, 50 za rok, tak je to dokonce signifikantní pokles. Takže je možno říci, že nefrologové na našem pracovišti ty guideliny vzali nějakým způsobem v potaz a vlastně začali nasazovat ještě níž, než je někde doporučováno. No pak je také zajímavé určité přetížení železem ve vztahu k infekcím, protože je známo, že siderofilní bakterie, jako Klebsiella pneumoniae, mají rády železo, a že pokud těm pacientům dodáváme železo pro anémii, tak možná zvyšujeme taky riziko těchto infekcí močových cest, které po transplantaci v tuto chvíli představují hlavní komplikaci, nejčastější a největší výskyt hospitalizací. Janka Slatinská vám potvrdí, že většina našich akutních příjmů je takových, že vlastně jiné komplikace prakticky dneska nejsou tak časté, to úplně přebíjí. Takže je to závažná informace. Máme si dávat pozor, kdy indikujeme léčbu železem u našich pacientů, hlavně opakovaně u těch pacientů, co mají riziko infekce. Jsou to ti, co mají samozřejmě vyšší dávky v imunosupresi, a jsou to také ti, co mají víc anémie bohužel. Byla i taková prospektivní randomizovaná studie, publikovaná před dvěma lety, která zjistila, že na začátku po transplantaci, když ti pacienti mají anémii, dostanou jednorázově parenterálně železo, tak že se jim nic nestane, stejně tak jako krátkodobá léčba anémie železem, že je docela bezpečná. Nicméně s tou předchozí informací bych určitě varoval před nějakou generalizací, nějakým mohutným léčením železem pacientů po transplantaci. Takže dovolte mi závěrem, protože čas se chýlí, terapeutické rozmezí pro léčbu nemocných po transplantaci ledviny s anémií je stejné jako v případě nemocných s chronickým onemocněním ledvin, tzv. predialýze. A po zavedení nových doporučení se i v klinické praxi snížila hladina hemoglobinu při nasazení těchto látek. Samotný fakt, že nemocní vyžadují léčbu erythropoietinem nebo erytropoézu stimulujícími látkami, představuje významné riziko a svědčí pro výskyt dalších komorbidit, které toto způsobily. Imunosuprese by neměla být a priori redukována v případě anémie, protože její nasazení nebo změna má za cíl ochránit transplantovanou ledvinu, nikoliv vyvolat anémii. Preparáty železa podané v jedné dávce asi nezvyšují riziko, nicméně určitá pozornost by měla být věnována opakovanému dávkování. Děkuji vám za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Rozum, zkušenosti a cit v léčbě anémie.

Související články

Přednáška prof. MUDr. Ondřeje Viklického, CSc. z Nefrologické kliniky IKEM na 23. mezinárodním transplantačním kongresu v srpnu 2010 ve Vancouveru.

The follow up has shown that immunosuppression with Prograf, with early discontinuation of corticoid treatment, in combination with mycophenolate mophetil brings from the long-term point of view very good survival and transplanted kidney function results and benefits transplant patients.

The follow up has not documented beneficial effect of daclizumab use to the existing standard regimen. Immunosuppression with tacrolimus in combination with mycophenolate mophetil and corticosteroids is already very efficient regimen and from the long-term perspective brings very good survival and transplanted kidney function results and benefits transplant patients.