Reaktivaci hepatitidy B po rituximabu lze vyřešit transplantací jater, zabránit ji však může screenig a profylaxe

Pacienti s rizikem reaktivace HBV mají dostávat ještě zahájením chemoterapie odpovídající profylaxi antivirotiky. Pokud ale již reaktivace HBV nastane a rozvíjí se fulminantní selhání jater, není na místě u vždy kontraindikovat urgentní transplantaci jater pro recentně léčenou malignitu.

Souhrn

Reaktivace hepatitidy B (HBV) indukovaná chemoterapií je stále častěji popisovanou komplikací při moderní léčbě nádorů. Reaktivace HBV nastává nejčastěji u pacientů, kteří před chemoterapií nebyli vyšetřeni na markery virových hepatitid, a proto nedostali odpovídající profylaxi reaktivace HBV. Reaktivace HBV se může projevit i jako fulminantní selhání jater (FLF). Transplantace jater (OLT) je v takovém případě jedinou život zachraňující léčbou, na druhou stranu je transplantace jater kontraindikovaná u pacientů recentně léčených pro tumor. V předložené práci jsou popsány 3 případy FLF při reaktivaci HBV, 2 muži a jedna žena, kteří dostávali rituximab v monoterapii či v kombinaci, vždy za účelem léčby maligního lymfomu (folikulární, difúzní velkobuněčný B-lymfom a lymfoplazmatický). U obou mužů došlo k reaktivaci HBV po 8 cyklech R-CHOP a u jedné ženy došlo k reaktivaci po 13 cyklech chemoterapie rituximabem, všichni 3 pacienti dosáhli remise lymfomu ještě před rozvojem reaktivace HBV. Všichni pacienti byli při přijetí HBsAg pozitivní a měli vysokou virémii. Zatímco oba muži nebyli před chemoterapií vůbec vyšetřeni na markery hepatitidy B. Zmíněná pacientka měla roky známou diagnózu chronické hepatitidy B, byla léčena lamivudinem, avšak během chemoterapie ji nebyla monitorována virémie, vznik rezistence na lamivudin se proto manifestoval až fulminantním selháním jater. Všichni 3 pacienti splnili při přijetí do transplantačního centra King’s College kritéria a podstoupili urgentní transplantaci jater, neboť jejich onkologická prognóza byla zhodnocena jako příznivá při rozhodování o indikaci transplantace. Všichni 3 pacienti žijí (54, 46 a 37 měsíců po transplantaci), u žádného z nich nedošlo k recidivě lymfomu, všichni jsou HBsAg negativní, dostávají standardní profylaxi rekurence HBV ve štěpu jater (hyperimunní globulin, lamivudin a adefovir nebo tenofovir).

Závěrem je nutno zdůraznit, že pacienti s rizikem reaktivace HBV mají dostávat ještě zahájením chemoterapie odpovídající profylaxi antivirotiky. Pokud ale již reaktivace HBV nastane a rozvíjí se fulminantní selhání jater, není na místě u vždy kontraindikovat urgentní transplantaci jater pro recentně léčenou malignitu. Onkologická prognóza pacienta musí být vždy brána v úvahu při rozhodování o indikaci transplantace a indikovat lze pacienti, kteří již dosáhli remise a jejich prognóza je příznivá. Popsané případy dokládají příznivé přežití po transplantaci jater u 3 pacientů, kteří byli krátce před transplantací úspěšně léčeni pro maligní lymfom.

Úvod

Reaktivace hepatitidy B B (HBV) indukovaná cytotoxickou chemoterapií byla opakovaně popsána u pacientů, kteří měli chronickou HBV infekci ve stavu dobré imunitní kontroly, tj. byli inaktivními nosiči. (1, 2). Riziko reaktivace HBV infekce postihuje jak jedince HBsAg pozitivní tak I HBsAg negativní, u kterých pro přítomnost HBV infekce svědčí pouze izolovaná pozitivita protilátek proti core antigenu viru (anti-HBc). HBV reaktivace zahrnuje široký okruh klinické manifestace od mírné elevace aktivity sérových aminotransferáz až po fulminantní selhání jater (FLF) (3). Profylaxe lamivudinem (LAM), který byl prvním účinným lékem na hepatitidu B, významně snižuje riziko reaktivace HBV vlivem cytotoxické chemoterapie (4, 5). Profylaktická účinnost lamivudinu může být prolomena díky selekci rezistentních mutací, v současné době mají být k dlouhodobé profylaxi reaktivace HBV používána antivirotika s vysokou rezistenční barierou, entekavir (ETV) (6) nebo tenofovir (TDF) (7). Pro pacienty, u kterých se již rozvinulo fulminantí selhání jater na podkladě reaktivace HBV po chemoterapii, představuje jedinou možnost záchrany života urgentní ortotopická transplantace jater (OLT). Rozhodnutí o indikaci transplantace jater musí být provedeno bezodkladně. Pacienti s extrahepatálním nádorem mají obecně vysoké riziko rekurence nádoru při imunosupresivní léčbě po transplantaci. Při rozhodování o indikaci urgentní transplantace jater je proto nutno brat v úvahu nejen tíží selhání jater ale i onkologickou prognózu. Saigal (8) a později i Benten (9) popsali nízkou rekurenci nádorů a příznivý průběh po transplantaci jater, kteří byli recentně úspěšně léčeni pro extrahepatální nádor. Jejich soubory zahrnují I několik pacientů s maligními lymfomy, úspěšná transplantace jater u dalších pacientů s maligními lymfomy byla popsána v několika ojedinělých kasustikách (10, 11). Předložená práce je dalším dokladem o příznivém průběhu po urgentní transplantaci jater u pacientů, kteří byli indikováni pro fulminantní selhání jater při reaktivaci HBV po úspěšné léčbě maligního lymfomu. Reaktivace HBV u nich nastala až po dosažení remise maligního lymfomu.

Popisy případů

Pacient 1: Čtyřicetidvouletý muž byl od července 2007 léčen pro nonhodgkinský lymfom folikulárního typu s infiltrací kostní dřeně a sleziny chemoterapií R-CHOP. Po osmi cyklech chemoterapie byla při restagingu konstatována remise onemocnění. O měsíc později byl pacient přijat na interní oddělení pro ikterus a jaterní selhání (bilirubin 378 μmol/l, AST 107 μkat/l, ALT 39 μkat/l, protrombinový čas INR 3,0). Byla mu diagnostikována hepatitida B (HBsAg pozitivní, HBeAg negativní, anti-HBe pozitivní, IgM anti-HBc negativní, HBV DNA 4,82x105 IU/ml). Před zahájením terapie lymfomu ani nikdy v minulosti nebyly pacientovi vyšetřeny sérologické markery virových hepatitid. Vzhledem k negativitě IgM anti-HBc se spíše jednalo o reaktivaci chronické HBV infekce než o akutní hepatitidu B. Sonografický nález na játrech byl normální, bez známek přestavby jaterního parenchymu či portální hypertenze. Pro zhoršení syntetické jaterní funkce (protrombinový čas INR 7,17) a progresi jaterní encefalopatie byl pacient nemocný přeložen do našeho transplantačního centra, kromě intenzivní péče mu byla zahájena protivirová léčba lamivudinem a adefovirem. Při přijetí nemocný splňoval King´s College kritéria fulminantního jaterního selhání. Vzhledem k remisi hematologického onemocnění byl pacient zařazen do čekací listiny k transplantaci jater. Dva dny po přijetí do transplantačního centra podstoupil nemocný ortotopickou transplantaci jater. Histologické vyšetření explantátu jater prokázalo hepatitidu B s plošnými nekrózami, bez cirhózy. V profylaxi rekurence hepatitidy B ve štěpu mu byl ponechán lamivudin a adefovir spolu s imunoglobulinem proti hepatitidě B. S výjimkou stenózy biliární anastomózy, která byla vyřešena přechodným endoskopickým zavedením biliární endoprotézy, byl potransplantační průběh nekomplikovaný, 54 měsíců po transplantaci má pacient dobrou funkci jaterního štěpu, bez rekurence HBV infekce a lymfom je rovněž v remisi.

Pacient 2: Čtyřicetisedmiletému muži byl diagnostikován non-hodgkinský B-lymfom tonsily (klinické stadium IA). Byl léčen 6 cykly chemoterapie R-CHOP s dosažením remise. 2 měsíce po ukončení chemoterapie byl přijat na infekční oddělení pro ikterus. Laboratorní nálezy potvrdily diagnózu akutního jaterního selhání, hodnota celkového bilirubinu byla 600 μmol/l, AST 25 μkat/l, ALT 50 μkat/l, protrombinový čas INR 3,1. Pacientovi byla diagnostikována HBV infekce (HBsAg pozitivní, HBeAg negativní, anti-HBe pozitivní, anti-HBc IgM negativní, HBV DNA> 7,5x107 IU/ml). I přes podávanou protivirovou léčbu lamivudinem a adefovirem s poklesem viremie (na 3,96x102 IU/ml) během dvou týdnů došlo k dalšímu zhoršení syntetické jaterní funkce a k rozvoji encefalopatie, proto byl pacient odeslán do transplantačního centra a zařazen do čekací listiny k transplantaci jater. Lymfom v remisi nepředstavoval kontraindikaci transplantační léčby. Transplantace jater proběhla 16. den po přijetí AB0 inkompatibilním stěpem (pacient A Rh pozitivní, dárce AB Rh pozitivní) po přípravě plazmaferézou. Nástup funkce štěpu byl okamžitý, pro stenózu biliární anastomózy mu byl endoskopicky zaveden 2. měsíc po transplantaci stent. Pacient žije, je 46 měsíců po transplantaci, jako profylaxi rekurence HBV dostal lamivudin a adefovir spolu s imunoglobulinem proti hepatitidě B. Dosud nedošlo k rekurenci hepatitidy B, také lymfom je v remisi. Po transplantaci dokončil zajišťovací monoterapii rituximabem.

Pacient 3: Čtyřicetidevítiletá pacientka byla přijata do našeho transplantačního centra pro akutní jaterní selhání. Před 15 lety ji byla poprvé diagnostikována chronická hepatitida B (pozitivní HBsAg), posledních 6 let byla pak léčena lamivudinem a pak byla léčena rituximabem v monoterapii pro lymfoplazmocytární lymfom (při stanovení diagnózy stadium IVA). Před zahájení léčby rituximabem na terapii lamivudinem měla neprokazatelnou HBV DNA. Virémie ale během léčby rituximabem již vyšetřována nebyla. Reaktivace HBV se rozvinula 2 měsíce po aplikaci poslední dávky rituximabu. Při přijetí do nemocnice měla známky významné jaterní dysfunkce, bilirubin 360 μmol/l, INR 3,6, encefalopatii I. st. HBsAg byl pozitivní, HBeAg negativní, HBV DNA 1,5x108 IU/ml. Stav jsme zhodnotili jako akutní jaterní selhání při flare-up HBV infekce při rozvoji rezistence k lamivudinu. K lamivudinu byla přidán tenofovir v dávce 245 mg denně. Pacientka již při přijetí do nemocnice splnila King´s College kritéria, proto byla zařazena do čekací listiny k urgentní transplantaci jater. Vzhledem k remisi hematologického onemocnění konstatované po aplikaci poslední dávky rituximabu a jeho příznivé dlouhodobé prognóze nepředstavovla lymfom kontraindikaci k OLTx. Ortotopická transplantace jater ji byla provedena 14. den po přijetí ABO inkompatibilním štěpem (dárce A+, příjemce B+) po přípravě plazmaferézou. V histologickém obraze explantátu jater dominovaly rozsáhlé nekrózy jaterního parenchymu, nebyla přítomna cirhotická přestavba. Devátý den po OLT byla znovu zařazena do čekací listiny k retransplantaci jater pro dysfunkci štěpu na podkladě humorální rejekce. Šestnáctý den byla nemocná retransplantována, rozvoj funkce štěpu byl okamžitý bez dalších pooperačních komplikací. Profylaxe HBV byla v kombinaci HBIG, lamivudin a tenofovir. Nyní je nemocná 37 měsíců po OLT, nedošlo k rekurenci HBV, hematologické onemocnění je rovněž v remisi bez nutnosti další léčby.

Diskuse

Předložená práce je dalším dokladem, že u pacientů, u kterých se reaktivace HBV s fulminantní m selháním jater rozvinula až po dosažení remise maligního lymfomu chemoterapií, je urgentní transplantace jater bezpečným způsobem léčby s nízkou rekurencí tumoru po transplantaci. Jedná se ovšem o záchrannou léčbu, která má následovat až po selhání odpovídajících opatření k zabránění rekurence HBV při chemoterapii. V prevenci rekurence HBV při chemoterapii je kruciální screening markerů HBV před zahájením chemoterapie, screening zahrnuje nejen vyšetření HBsAg ale i vyšetření protilátek proti core antigenu (anti-HBc). Screening markerů HBV před chemorapií byl součástí standardních doporučení Evropské asociace pro studium jater i národních společností, hepatologické i onkologické, již v době, kdy probíhala léčba našich pacientů (13). Doporučení provádět screenig markerů HBV je bohužel respektováno jen částí onkologů, jak dokládá studie z Německa (14). U 2 z 3 našich popsaných pacientů též nebylo doporučení provádět screening markerů HBV respektováno. Jejich HBV status před zahájením chemoterapie byl proto neznámý. Domníváme se, že u obou se jednalo o reaktivaci HBV nikoliv o akvírování infekce de novo, oba zmínění pacienti splnili při přijetí pro akutní selhání jater kritéria pro reaktivaci HBV, jak je popsal Jindal (15). Oba byli anti-HBe pozitivní, anti-HBc IgM negativní a měli vysokou hladinu HBV DNA (tabulka 1).

Smyslem screeningu HBV před chemoterapií je vyhledat pacienty ohrožené reaktivací HBV a těmto podávat profylaktickou léčbu (HBsAg pozitivním) nebo je pečlivě sledovat a profylaxi zahájit při prvních příznacích reaktivace (anti-HBc pozitivní). U pacientů HBsAg negativních s izolovanou pozitivitou anti-HBc, kteří mají být léčeni režimem s rituximabem má být profylaxe HBV podávána vždy. (16, 17). Dle současných doporučení je lékem volby k profylaxi rekurence HBV lamivudin. Účinnost profylaxe lamivudinem ve smyslu snížení frekvence reaktivací HBV při chemoterapii byla prokázána v řadě studií. Lamivudin byl prvním perorálním antivirotikem pro léčbu HBV, jeho výhodou je nepřítomnost nefrotoxicity, nevýhodou je rychlý a častý vznik rezistence. (18, 19). Vznik rezistence s následnou reaktivací HBV byl popsán i u pacientů, kteří ho dostávali jako profylaxi při léčbě maligního lymfomu, kdy se jednou o časově omezenou chemoterapii. U pacientů, kde se předpokládá dlouhodobá, časově neomezená imunosupresivní léčba, májí být profylakticky podávána antivirotika s vysokou rezistenční barierou tj. tenofovir nebo entecavir. (20). Pacienti, kteří zahájili profylaxi lamivudinem, musí být sledováni a převedeni na účinějšší antivirotikum při nově pozitivní virémii. Naše třetí pacientka byla před chemoterapií správně screenována, byla HBsAg pozitivní, dostávala profylaxi lamivudinem. Virémie ji ale dále nebyla sledována a tak na novou pozitivitu virémie na lamivudinu se adekvátně nereagovalo změnou antivirotika. Po transplantaci jater všichni 3 popsaní pacienti dostávají profylaxi reinfekce štěpu, což kromě antivirotika zahrnuje i trvalé podávání hyperimunního globulinu. Všichni tři naši pacienti měli v explantátu jen nekrózy bez cirhózy. Nepřítomnost cirhózy potvrzuje naši představu, že jednalo o akutní selhání jater, nikoliv o akutní nasedající na chronické (acute on chronic). Indikace k transplantaci jater dle King´s College kriterií se proto jeví adekvátním postupem. (21). Imunosuprese podávaná po transplantaci jater facilituje vznik a růst tumorů. Pacienti po transplantaci jater mají vyšší incidenci tumorů de novo ve srovnání s běžnou populací. Nejčastějšími tumory „de novo“ po transplantaci jater jsou tzv. potransplantační lymfoproliferace. (22, 23). Ve vztahu ke zmíněnému by se transplantace jater u pacienta, který dostává chemoterapii pro maligní lymfom, zdála vysoce rizikovou. Publikovaná data však ukazují, že pro prognózu pacienta po transplantaci je rozhodující aktuální stav léčby a prognóza tumoru. Toto bylo popsáno u solidních tumorů i u několika případů maligních lymfomů. Námi popsaní 3 pacienti tuto představu podporují.

Závěr:

V závěru se opět vracíme na začátek textu: Reaktivaci hepatitidy B se selháním jater po chemoterapii rituximabem lze sice vyřešit transplantací jater, lepší je však ji zabránit správným screenigem a profylaxí antivirotiky.

Literatura:

  1. Hoofnagle JH. Reactivation of hepatitis B. Hepatology 49 (5 Suppl): 156, 2009
  2. Lok AS, Liang RH, Chiu EK et al: Reactivation of hepatitis B virus replication in patients receiving cytotoxic therapy. Report of a prospective study. Gastroenterology 100(1):182, 1991
  3. Oketani M, Ido A, Tsubouchi H. Changing etiologies and outcomes of acute liver failure: A perspective from Japan. Journal of gastroenterology and hepatology 26 (Supl 1): 65, 2011
  4. Al-Taie OH, Mork H, Gassel AM et al: Prevention of hepatitis B flare-up during chemotherapy using lamivudine: case report and review of the literature. Annals of hematology 78:247,1999
  5. Gea-Banacloche JC. Rituximab-associated infections. Seminars in hematology 47(2):187, 2010
  6. Brost S, Schnitzler P, Stremmel W et al: Entecavir as treatment for reactivation of hepatitis B in immunosuppressed patients. World journal of gastroenterology 16(43):5447, 2010
  7. Milazzo L, Corbellino M, Foschi A et al: Late onset of hepatitis B virus reactivation following hematopoietic stem cell transplantation: successful treatment with combined entecavir plus tenofovir therapy. Transplant infectious disease14(1):95, 2012
  8. Saigal S, Norris S, Srinivasan P et al: Successful outcome of orthotopic liver transplantation in patients with preexisting malignant states. Liver transplantation 7(1):11, 2001
  9. Benten D, Sterneck M, Panse J et al: Low recurrence of preexisting extrahepatic malignancies after liver transplantation. Liver transplantation 14(6):789, 2008
  10. Noterdaeme T, Longree L, Bataille C et al: Liver transplantation for acute hepatic failure due to chemotherapy-induced HBV reactivation in lymphoma patients. World journal of gastroenterology 17(25):3069, 2011
  11. Kim SG, Chun JM, Jin R et al: Living donor liver transplantation for acute hepatic failure caused by reactivation of hepatitis B virus infection after chemotherapy for hematologic malignancy: case reports. Transplantation proceedings 42(3):843, 2010
  12. Toso C, Al-Qahtani M, Alsaif FA et al: ABO-incompatible liver transplantation for critically ill adult patients. Transplant international 20(8):675, 2007
  13. Husa P, Plisek S, Sperl J et al: Diagnosis and management of chronic hepatitis B. Klinicka mikrobiologie a infekcni lekarstvi 14(1):36, 2008
  14. Borde JP, Kern WV, Becker J et al: Hepatitis B reactivation following immunosuppressive therapy and screening adherence: a neglected problem? Deutsche medizinische Wochenschrift 137(28-29):1458, 2012
  15. Jindal A, Kumar M, Sarin SK et al: Management of acute hepatitis B and reactivation of hepatitis B. Liver international 33 (Suppl 1):164, 2013
  16. Liver EAftSot. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology. 2012;57:167–85.
  17. Montineri A, Nigro L, La Rosa R et al: Treatment induced seroconversion to HBsAb following HBV reactivation in the immunosuppressed haematology and oncology patient: a clinical survey of 5 cases in Catania, Italy. Journal of clinical virology 52(4):284, 2011
  18. Kim JS, Hahn JS, Park SY et al:. Long-term outcome after prophylactic lamivudine treatment on hepatitis B virus reactivation in non-Hodgkin's lymphoma. Yonsei medical journal 48(1):78, 2007
  19. Wang SS, Chou NK, Chi NH et al: Successful treatment of hepatitis B virus infection with Lamivudine after heart transplantation. Transplantation proceedings 38(7): 2138, 2006
  20. Rago A, Lichtner M, Mecarocci S et al: Antiviral treatment including entecavir plus tenofovir disoproxil fumarate for HBV reactivation following a rituximab-based regimen. Antiviral therapy 15(6):929, 2010
  21. Williams R. Acute liver failure--practical management. Acta gastro-enterologica Belgica 70(2):210, 2007
  22. Jiang Y, Villeneuve PJ, Fenton SS et al: Liver transplantation and subsequent risk of cancer: findings from a Canadian cohort study. Liver transplantation 14(11):1588, 2008
  23. Watt KD, Pedersen RA, Kremers WK et al: Long-term probability of and mortality from de novo malignancy after liver transplantation. Gastroenterology 137(6):2010, 2009

Související články

Prezentace podává přehled informací o reaktivaci viru hepatitidy B již lze eliminovat při správném screeningu a preemptivní léčbě. V závěru prezentace představuje autor vlastní soubor 30 pacientů. 

Prezentace představuje změny v nové aktualizaci EASL Guidelines, která byla publikována v loňském roce (J Hepatol 2012;57:167-185) oproti verzi z roku 2009. 

Diagnostika a léčba chronické hepatitidy B je v České republice na vysoké úrovni, neliší se od postupů v nejvyspělejších zemích, výsledky antivirové terapie jsou srovnatelné, léčba je dostupná pro všechny indikované pacienty a plně hrazena zdravotními pojišťovnami.