Idiopatická plicní fibróza v ČR. Centra pro diagnostiku a léčbu IPP. Registr IPF

IPF je specifická forma chronické progredující fibrotizující intersticiální pneumonie nejasné etiologie, objevující se primárně u dospělých jedinců, postihující pouze plíce a spojené s histopatologickým a /nebo radiologickým obrazem obvyklé intersticiální pneumonie. IPF je léčitelná nemoc, bez kauzální léčby však končí nevyhnutelně smrtí. Přednáška, která zazněla na úvod satelitního sympózia Roche, předkládá přehledný pohled na IPF od epidemiologie a patogeneze, klinický obraz a diagnostiku až po léčbu a přehled prvních dat z registru IPF, jež byl založen sekcí IPP ČPFS. V závěru prezentace najdete varující kazuistiku. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Já bych si dovolila zahájit mým sdělením, které v podstatě jsem se snažila koncipovat tak, aby adresovalo také trošku kontroverzní aspekty idiopatické plicní fibrózy a její léčby kromě toho, že vám dá základní přehled o tom, co je zase nového v IPF a v péči o ní. Začnu takovým zajímavým obrázkem. Přednášela jsem na Českolipském dni astmatu, oni si vyžádali přednášku na idiopatickou plicní fibrózu a na exogenní alergickou alveolitidu. Bylo tam toto složení - většina byla tedy alergologů, nutno podotknout, a byli tam i pneumologové. Oni chtěli, ať dám nějaké otázky na začátek mého sdělení, tak jsem dala otázky s tím, že mě strašně překvapily hlavně 2 odpovědi u idiopatické plicní fibrózy, z kterých pro mě vyplynul velice důležitý poznatek, že téměř nikdo z alergologů a pneumologů přítomných netuší, že idiopatická plicní fibróza není zánětlivé ani granulomatózní onemocnění, že je to primárně fibrotizující onemocnění, správnou odpověď zvolilo pouze 7% respondentů. A druhé, co mě překvapilo, pouze polovina věděla, že idiopatická plicní fibróza je léčitelná nemoc, což ve svém důsledku znamená, že pokud potkají takového pacienta, tak ho velice pravděpodobně nikam nepošlou a neléčí, což je, jako kdyby neléčili rakovinu plic. Co to je idiopatická plicní fibróza? To je tedy, definice zní, že je to specifická forma chronické progredující fibrotizující intersticiální pneumonie nejasné etiologie. Je to onemocnění dospělých jedinců čili pokud máte pacienta, kterému je méně než 45 let věku, velice pravděpodobně to bude jiné intersticiální postižení. A je spojena s radiologickým a případně histopatologickým obrazem obvyklé intersticiální pneumonie. A vždy vyžaduje ta diagnóza vyloučení jiných forem intersticiálních pneumonií, systémových nemocí pojiva a třeba exogenní alergické alveolitidy nebo azbestózy. Epidemiologická data ohledně idiopatické plicní fibrózy v Čechách nemáme, takže data, co jsou známá, jsou v podstatě z Ameriky, z Jižní Ameriky, data z Řecka, data z Velké Británie. Vidíte, že incidence kolísá v těch jednotlivých epidemiologických studií od 3 do 26 na 100 tisíc a prevalence od 2 do 30 na 100 tisíc. Co je ale hrozně zajímavé a co nám říká pozor, my ty lidi nediagnostikujeme všechny, už vůbec ne všechny a nediagnostikujeme jich ani polovinu, protože když vezmeme Framinghamskou studii, která primárně byla kardiovaskulární studií u lidí středního a vyššího věku, ti byli dlouhodobě sledováni, byli primárně vyšetřováni stran kardiovaskulárního aparátu, ale zároveň bylo uděláno CT hrudníku s vysokou rozlišovací schopností a co tam bylo vidět - u 6,7% jedinců tam byly intersticiální plicní abnormality, takzvané ILA a z celé té populace vyšetřované bylo 1,8% změn na HRCT kompatibilních s iniciálními stádii idiopatické plicní fibrózy. Čili v řadě případů velice pravděpodobně nediagnostikujeme tuto diagnózu. Jak už jsem říkala, patogeneze, rozhodně to není primárně zánět, primárně jsou to mnohočetná alveolární poranění, ať už, ta noxa je virus, vliv zevního prostředí jiného typu jako fyzikální, chemický podnět, který místo, aby se zahojil krásně reepitelizací, tak dochází k tvorbě fibroblastických fokusů a postupně k zániku plicních sklípků. Tento takzvaný zaměstnaný obrázek, busy slide, uvádí přehled toho, co vlastně nového jsme se za poměrně krátkou dobu dozvěděli o patogenezi idiopatické plicní fibrózy. My víme, že vznik té fibroproliferace je doprovázen takzvaným hyperkoagulačním stavem, pravděpodobně tam hrají roli proteinázou asociované receptory, které jsou tím vodítkem mezi koagulační kaskádou a fibroproliferací, to je novinka, kterou víme. Víme, že v tom fibroproliferativním vzorci hojení se účastní řada profibrotických cytokinů a chemokinů a už existují léky, které umí v klinických studiích ovlivnit v podstatě tuto dráhu, což vám ukážu později. Působí tam nerovnováha proteáz-antiproteáz, působí tak genetika. Úplně takovým nejhezčím objevem byl polymorfismus genu pro mucin, kdy se v podstatě zjistilo, že ten hyperprodukční genotyp genu pro mucin je spojen s vyšším výskytem idiopatické plicní fibrózy. Familiární idiopatické plicní fibrózy mají potom geneticky dány defekty buď v surfaktantových proteinech, kazetových proteinech, telomerových proteinech, případně mohou být změny u všech, ne u těch familiárních, sporadických, v genovém polymorfismu cytokinů. A významnou roli tam hraje senescence. Je to odpověď na to, proč my nevidíme idiopatickou plicní fibrózu u dětí nebo mladistvých, protože tam jen porucha vlastně toho hojení dána tím, že v tom stárnoucím organismu tam dochází ke změně reparačních mechanismů, zkrácení telomer, ztráta epiteliální integrity, epigenetické změny, mnohočetná poranění, která se kupí, mechanický stres. Proč to je v dorzobazálních partiích? Protože když dýcháme, tak jsou nejvíce mechanicky namáhány právě dorzobazální partie plic, dělají největší exkurze. A posttranskripční suprese mRNA exprese, změna exprese micoRNA, zní to trošku záhadně, ale dnes v ranním bloku Mladých pneumologů byla moc pěkná přednáška z Olomouce, která se věnovala miRNA. Klinický obraz, opakuji to, připadám si už hloupě, nicméně ten typický klinický obraz, který vám řekne, že velice pravděpodobně před sebou máte pacienta s idiopatickou plicní fibrózou, zřejmě zůstává přehlédnut, protože pacient středního a staršího věku, který má paličkovité prsty a fenomén poslechový krepitus, to má 3/4 těch pacientů vyjádřeno všechno toto, a přesto nejsme schopni ty pacienty diagnostikovat včas. Čili krepitus, paličkovité prsty, střední, starší věk, dušnost, to je klíč k diagnóze. Tady vidíme typický obraz na histopatologickém preparátu obvyklé intersticiální pneumonie, heterogenita postižení, tady vidíte normální plicní sklípky, tady denzní vazivo, jsou tam cystické změny odpovídající voštině, odpovídající radiologický korelát, tady nepolezu do zelí jako předskokan hlavní řečnici, protože ta vám pak poví o radiologii idiopatické plicní fibrózy více. Chirurgickou plicní biopsii, která byla považována za zlatý standard diagnostiky intersticiálních plicních procesů, při podezření na idiopatickou plicní fibrózu zvažujeme vždycky, a to proto, že víme, že u nemocných nad 65 let a transfer faktorem nižším než 35% výrazně stoupá morbidita a mortalita spojená s chirurgickou plicní biopsií a my už máme na to ale lepší nástroje, kdy potřebujeme u těchto nemocných histologický materiál, materiál pro histologickou diagnózu - to je kryobiopsie. Kdo by to chtěl vidět, jak se to dělá, tak v následujícím bloku bronchoskopickém budu mít i video zobrazení, jak děláme kryobiopsie u intersticiálních plicních procesů. Co se týče přirozeného průběhu idiopatické plicní fibrózy, tam může být progresivní pokles plicních funkcí, střední přežití 2-3 roky bez léčby, ale jsou takoví chudáci, kteří mají rychlý pokles plicních funkcí, rychlý progres a takoví lidé, kteří mají v průběhu té nemoci takzvané akutní exacerbace a čím pokročilejší stádium plus akutní exacerbace, tím větší riziko úmrtí. Mortalita IPF je vysoká, je velice pravděpodobné, pokud máte IPF, že na IPF i zemřete, což doufám, že dokáží změnit právě nové léčebné modality, ke kterým se teď dostávám. V České republice, musím říci, že máme to štěstí, že od roku 2011 máme dostupnou kauzální léčbu idiopatické plicní fibrózy čili jsme měli včasný přístup k pirfenidonu od roku 2011, Esbriet, který je hrazen od roku 2014 jako vysoce inovativní léčebný přípravek, funguje přes inhibici transformujícího růstového faktoru beta a TNF-alfa, jakým mechanismem, to přesně úplně nevíme a je indikován u všech pacientů s idiopatickou plicní fibrózou a hrazen, kteří mají vitální kapacitu mezi 50-80% náležitých hodnot a transfer faktor nad 35% náležitých hodnot. Určitou alternativou je nintedanib, ten je dostupný toho času pouze na paragraf 16, protože je registrován čili skončil časný přístup a můžeme pouze žádat revizního lékaře, aby zvážil úhradu, ten funguje jinak - jako trikinázový inhibitor a žádáme o mimořádnou úhradu u těch pacientů, kde transfer faktor je mezi 30-35% náležitých hodnot, případně je tam intolerance Esbrietu nebo vitální kapacita lepší než 80% náležitých hodnot. Indikujeme DDOT, zařazujeme do klinických studií. A nemáme léčbu na akutní exacerbace IPF. V doporučeném postupu našem stojí to, co jsme okopírovali z těch znalostí o akutních exacerbacích, že máme podávat vysoké dávky kortikoidů. Já jako editor v BMC Pulmonary Medicine jsem dostala rukopis, ke kterému se teď nějak vyjadřuji, kde je psáno "non-steroid approach" k akutním exacerbacím idiopatické plicní fibrózy. Takže možná odpovědí nebudou kortikoidy, ale něco jiného, rozhodně to léčit neumíme a většina těch nemocných zemře. A rozhodně nemá cenu dávat kortikoidy, imunosupresiva ani trojkombinaci, nemá. Jak jsem již říkala, ty podmínky úhrady jsou tedy stanovené. Ještě je třeba říci, že se sleduje efektivita léčby, protože pojišťovna chtěla stopping rules. A stopping rules jsou takové, že poklesne-li pacient v šestiměsíčním období, 3x po sobě jsou ta šestiměsíční období, z vitální kapacitou o více než 10% a transfer faktorem o více než 15%, tak bude vyřazen z úhrady té léčby. Máme Registr idiopatické plicní fibrózy, který jsme si založili jako Sekce intersticiálních plicních procesů v roce 2012. To, co se nám podařilo, dodnes obtížně stravuji, tedy ne z neštěstí, ale samým štěstím, že v podstatě ten registr zaujal natolik sousedící země, že se z nás stal Mezinárodní registr pro střední a východní Evropu, kde je zavzato Slovensko, Maďarsko, Polsko, Slovinsko, Chorvatsko, hlásí se Srbsko, Izrael a Turecko jako další země, které přistupují k registru. My tam máme, v květnu tam bylo 414 pacientů s IPF, 121 na Esbrietu, 14 na nintedanibu. Co dále? Protože my samozřejmě se nezasekneme v tomto jako status quo. Potřebujeme rozšířit stávající dostupné antifibrotické léčby i na pacienty s horšími či lepšími plicními funkcemi. Potřebujeme nové léky, případně kombinace dle fenotypů té idiopatické plicní fibrózy, protože to není homogenní nemoc. Potřebujeme zvýšení počtu transplantovaných, 50% pacientů s IPF indikovaných k transplantaci umírá na čekací listině a nedočká se. Potřebujeme časnou, čím čím dříve budeme léčit, tím déle bude pacient žít. A potřebujeme větší informovanost pacientů i lékařů. Čili máme spoustu úkolů, které jsme ještě nesplnili. Stopping rules, jsou stopping rules odborně oprávněná? Ne, jednoznačně prostě nejsou, protože bylo zjištěno, že pokračování léčby pirfenidonem i potom poklesu vitální kapacity o více než 10% snížilo riziko dalšího poklesu vitální kapacity o více než 10%. Takže tím, že přestane v tu dobu úhrada, když stopping rules pacient takzvaně splní, tak mu predikujeme rychlou smrt, pokud ho nemáme přesvědčovat na nějakou alternativní léčbu. Nové léčebné metody, studii máme dostupnou na simtuzumab, což je monoklonální protilátka proti LOXL2, to je složka v podstatě vaziva, takže to je zase lék působící jiným mechanismem. Čekáme napjatě na interim analýzu, která zatím není k dispozici. Osobně si myslím, že to bude lék i do kombinace, protože v další fázi té klinické studie, byl už jako add on treatment čili sem zařazovali i pacienty, kteří už byli na pirfenidonu. A toto jsou další léky a další studie, které jsou dostupné. Co nás extrémně zajímá, tak bude studie proti růstovému faktoru pojivové tkáně. A tam je hrozně zajímavé, že oni popisují regresi fibrózy. A zase to bude třeba lék do kombinace, protože my jsme řekli, že vstoupíme do té studie v situaci, kdy nebude kontrolovaná placebem a bude jako add on treatment na stávající hrazené léčebné modality. A co je nového, že už se mění i guidelines. Čili v guidelinech už máte zachyceno, že je doporučen pirfenidon, případně nintedanib, ovšem ty guideliny kriticky říkají: silná stránka - potenciální efekt na pokles plicních funkcí a mortalitu, tady už víme u Esbrietu i mortalitu, slabá stránka - nežádoucí účinky, my naštěstí v našem registru máme relativně málo pacientů s těmi nežádoucí účinky, a vysoká cena. To samé u nintedanibu a mortalitní data tam ještě přesvědčivá nejsou. Jak vylepšit prognózu pacientů s idiopatickou plicní fibrózou? To můžeme i ve světle, že nemáme další jiné léky. Musíme je zajistit, abychom měli diagnózu co nejdříve. První zanedbání symptomů jednoznačně na straně pacienta, mírná námahová dušnost určitě nikoho v 70 letech nežene akutně k praktickému lékaři, že jsem vyšel o 5 schodů méně. Ale druhá věc je, že praktický lékař i pneumolog někdy zanedbá, což je tedy smutné, ale prostě je to tak. Čili je nutné klinické podezření vyjádřit včas, krepitus je klíč. Následně je potřeba dobrá radiologická diagnóza, protože pokud vám radiolog v časných stádiích napíše, že jde o nespecifickou fibrózu, vy řeknete, to byl planých poplach, tomu pacientovi nic není, nebudu už to sledovat, to je začátek konce toho pacienta. Kdy mít podezření? Věk nad 45 let, námahová dušnost, kašel, krepitus, paličkovité prsty, může být normální vitální kapacita a pouze velký pokles difuze. A závěrem bych chtěla říct pouze malou takovou varující kazuistiku. 84 letý pacient, nekuřák, fyzicky aktivní, učitel na ČVUT, nikdy s ničím nestonal a k nám byl přijat pro akutní těžký stav s progredující dušností na JIPku, v úvodu měl známky virózy. Dodatečně jsme zjistili, že již byl 4 roky sledován na plicním oddělení ambulantním, měl prý fibrózu, dostával Ecobec, proč? Není mi to jasné, dodnes jsem to nepochopila. Při přijetí saturace při kyslíku nosními brýlemi 10 litrů 64%. Dohledali jsme dokonce tam úvodní HRCT 2010, nebyla dostupná antifibrotická léčba. Dle mého a radiolog vám to potom řekne lépe, paní doktorka Kočová, počínající známky IPF celkem jasné. 2012 byla už normálně dostupná antifibrotická léčba, my jsme to všude hlásili do světa - pošlete nám ty pacienty, my máme léčbu, progredující idiopatická plicní fibróza, nadále Ecobec. Přijetí na JIP, akutní exacerbace IPF a pacient zemřel jako logický důsledek toho. IPF je léčitelná nemoc, bez kauzální léčby končí nevyhnutelně smrtí. Tento pacient nedostal nic, dostal Ecobec, který byl k ničemu. Prosím, pacienty, kde je byť jenom podezření na idiopatickou plicní fibrózu, poslat do centra k přešetření a zvážení kauzální léčby. A chtěla bych se s vámi rozloučit, než předám tady žezlo paní doktorce, pozvánkou na postgraduální kurz Intersticiálních plicních procesů 23.11. v Praze.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Idiopatická plicní fibróza

Porovnejte si své odpovědi na tři otázky o IPF s odpovědmi na Českolipském dnu astmatu. Více v přednášce paní profesorky. 

Související články

Pro pacienty představuje idiopatická plicní fibróza obrovský problém, nemoc zhoršuje kvalitu života pacienta v mnoha ohledech a významně jej zkracuje. Pětileté přežití nemocných s IPF je podle některých autorů 43-37%. Pro lékaře nemusí být jednoduché dospět k pojmenování onemocnění, natož pak k účinné léčbě. Přitom často máme osud těchto nemocných ve svých rukou a naší znalostí popřípadě bohužel i neznalostí můžeme ovlivnit, jak se bude jejich život dále odvíjet.

Význam bronchoalveolární laváže v diagnostice intersticiálních plicních procesů byl tématem přednášky, která zazněla na XIX. Kongresu České a slovenské pneumologické a ftizeologické společnosti v červnu 2015. Bronchoalveolární laváž je specializovaná metoda, která podává informace o povaze patologického procesu v plicním parenchymu. U idiopatických intersticiálních plicních procesů je v některých případech BAL nápomocná k určení diagnózy a má diferenciálně diagnostický význam při podezření na IPP. BAL rovněž napomáhá posouzení aktivity procesu a hodnocení reakce na léčbu. 

Incidence bronchogenního karcinomu u nemocných s idiopatickou plicní fibrózou je mezi 4-48 %. Na třech kazuistikách je ukázána složitost současného výskytu těchto dvou onemocněních. Přednáška zazněla na XIX. Kongresu České a slovenské pneumologické a ftizeologické společnosti v červnu 2015.