Monoterapie biologickými léčivy

Přednáška, která zazněla v březnu 2012 na Jarním semináři se zabývá monoterapií biologickými léčivy, pro kterou má v ČR indikaci etanercept, adalimumab, certolizumab a  tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Mým úkolem je mluvit o monoterapii biologickými léky a budu mluvit o monoterapii u revmatoidní artritidy. Jak všichni velmi dobře víte, současná doporučení jak evropská, tak česká vycházejí z předpokladu, že revmatoidní artritida je skutečně onemocnění způsobené nedostatkem methotrexátu. Takže v okamžiku, kdy je onemocnění diagnostikované, tak bychom měli methotrexát nasadit. Leda že máme dobrý důvod pacientovi methotrexát nedat. A samozřejmě ve smyslu těch doporučení Treat-to-Target se snažíme dosáhnout remise do třech až šesti měsíců od zahájení léčby. A pokud se nám jí podaří dosáhnout, tak můžeme pokračovat v léčbě methotrexátem. Pokud se nám ji nepodaří dosáhnout, tak se dostáváme do druhé fáze těch doporučení. A zvláště u pacientů, kteří mají revmatoidní faktory nebo protilátky proti citrulinovaným peptidům, bychom už měli nasadit rovnou biologický lék v kombinaci s tím methotrexátem. Vy víte, že v současné době v České republice je registrovaných osm biologik, pět patří do skupiny blokátorů TNF alfa, tři léky mají jiný mechanismus účinku. A vlastně podle současných doporučení by všechna tato léčiva měla být přednostně podávána v kombinaci s methotrexátem. Ten důvod pro tu kombinaci s methotrexátem vidíte tady. Já jsem si vytáhl výsledky hodnocení TEMPO, kde je srovnávaná léčba methotrexátem s etanerceptem (v té době to bylo ještě dvakrát týdně dvacet pět miligramů) a s tou kombinací. A jak vidíte, ta odpověď hodnocená podle kritérií ACR20, 50, 70 se příliš neliší mezi methotrexátem a monoterapií etanerceptem, ale ten skutečný prospěch, ten skutečně dobrý výsledek ten etanercept dosáhne až v kombinaci s methotrexátem, a proto se s tím methotrexátem má podávat. Trošku jiná situace je potom v zabránění rentgenové progresi. A na stejnou situaci se můžeme podívat i z druhého úhlu. Toto je opět klinické hodnocení s přípravkem etanercept. Ne proto, že bych si na něj zasedl, já ho mám dokonce velmi rádi, ale protože vlastně u jiných přípravků těch dat moc není. Vidíte, že tady pacienti dostávali po dobu prvního roku buď methotrexát, nebo etanercept v kombinaci s methotrexátem. A v průběhu druhého roku byli potom randomizováni ke čtyřem různým léčebným přístupům. A nás bude zajímat ta skupina pacientů, kteří dostávali tu kombinaci, dostávali etanercept a methotrexát, a v průběhu druhého roku byl ten methotrexát vysazen, dostávali potom už jenom ten etanercept. A jak vidíte (ta skupina, co nás zajímá, je tady), tak ty výsledky dosažení DAS remise po dvou letech léčby, to znamená, že pacienti měli kombinaci na začátku a potom monoterapii v tom druhém roce, tak ty výsledky na konci druhého roku už nebyly statisticky významně odlišné od pacientů, kteří měli od začátku methotrexát. A v rentgenové progresi ten dobrý výsledek ve srovnání s těmi ostatními skupinami měla jenom to skupina, která celou dobu dostávala kombinaci methotrexát s etanerceptem. Takže sice ten rozdíl není obrovský, ale ta ztráta methotrexátu nebo vysazení methotrexátu s tom druhém roce vedlo ke snížení účinnosti. A zvlášť při tom zastavení nebo zpomalení té rentgenové progrese. Methotrexát je výborný lék. Všichni víme, že dobře funguje. Tady na tom grafu vidíte setrvání na léčbě různými chorobu modifikujícími léky. To setrvání na léčbě je vlastně ukázka dvou parametrů, nežádoucích účinků a účinnosti. A vidíte, že přestože methotrexát býval považován za velmi toxický lék a když si přečtete ten příbalový leták nebo když si ho přečte pacient samozřejmě, tak ta situace je potom velmi obtížná, nicméně na základě tohoto grafu vidíte, že to setrvání na léčbě je mnohem lepší, než je u těch léků, které jsou vlastně považované za bezpečnější a nebo benignější. Jako je třeba hydroxychlorochin nebo sulfasalazin. To setrvání je významně lepší. A když se na to podíváme, na pacienty, kteří museli ukončit léčbu chorobu modifikujícími léky pro toxicitu, tak v této metaanalýze sto deseti studií, kde průměrné trvání léčby bylo pět let, tak třicet pět procent pacientů na methotrexátu muselo ukončit léčbu pro toxicitu, ale u sulfasalazinu to bylo padesát dva procent, u zlata ještě více. A ten medián setrvání na léčbě byl zase u methotrexátu delší než u zlata a než u sulfasalazinu. A tady v těch šesti prospektivních observačních studiích se ukazuje, že jediný lék, který pacienti snášeli déle, což je trošku v rozporu s tím předchozím grafem, byl hydroxychlorochin. Ale jinak zase methotrexát byl snášený lépe než například sulfasalazin. Ale ne všichni pacienti mohou methotrexát snášet, a proto ne malá část pacientů dostává biologickou léčbu v monoterapii bez methotrexátu, přestože podle těch doporučení by měla být podávána s methotrexátem. A v průměru to procento nemocných, kteří mají monoterapii, se pohybuje okolo třiceti procent. To jsou údaje z různých databází. Která biologika můžeme dávat bez methotrexátu? Podle současných příbalových letáků v České republice tam patří adalimumab, certolizumab a etanercept. A z těch léků s jiným mechanismem účinku je to v České republice pouze tocilizumab. Jaké jsou důkazy? Toto je seznam všech publikovaných klinických hodnocení, která se zabývají monoterapií biologickými léky, ale když se na něj podíváte blíže, tak vlastně když se nad tím zamyslíte, tak to, co by Vás mělo zajímat, je srovnání biologického léku s methotrexátem. Monoterapie biologickým lékem versus monoterapie methotrexátem v populaci, která nebyla vystavená methotrexátu, protože jinak to srovnání nedává moc velký smysl. A těch studií potom je mnohem méně. Vidíte, že se to týká studie ERA, studie COMET, ale vlastně až v tom druhém roce, takže to je trošku specifická problematika. Potom u adalimumabu je tam studie PREMIER, golimumab má studii GO-BEFORE a tocilizumab tady má studii AMBITION, která je pro něj v této indikaci nejdůležitější. Třeba certolizumab nebyl nikdy srovnán s methotrexátem v monoterapii, jenom s placebem. A tady jsou ty výsledky. Samozřejmě ty léky nikdy nebyly porovnány mezi sebou nebo až dodnes nebyly porovnány mezi sebou, ale tady to jsou grafy, která nám pomůžou aspoň nepřímé srovnání udělat. A to, co je podstatné, jestli byl, nebo nebyl rozdíl mezi tou skupinou léčenou monoterapií biologikem a skupinou léčenou methotrexátem. Když se podíváte na tu studii ERA, tak jediná odpověď, kde byl dosažený statisticky významný rozdíl mezi monoterapií methotrexátem a etanerceptem, bylo ACR70. Ale dvacet a padesát nebyl statisticky významný rozdíl. U toho adalimumabu je to studie PREMIER, kde nebyl statisticky významný rozdíl. Certolizumab nemá žádnou studii. Golimumab má studii GO-BEFORE, kde nebyl statisticky významný rozdíl. A vlastně jenom tocilizumab má studii, která se jmenuje AMBITION, která jako jediná studie u biologik ukazuje, že ten biologický lék (v tomto případě tocilizumab) je významně účinnější než methotrexát v monoterapii. Když se podíváte na parametr DAS remise, tak těch studií je mnohem méně, protože těch klinických hodnocení, která hodnotila remisi, bylo málo. Jsou to ta novější klinická hodnocení. A tady jsou výsledky v šesti měsících a výsledky po dvanácti měsících léčby. A vidíte zase, že ten parametr DAS remise významný tocilizumab s přehledem dosáhl. Když se chceme podívat na rentgenovou progresi, tak klinická hodnocení, která prokázala zpomalení rentgenové progrese při monoterapii versus léčbě methotrexátem, byla studie TEMPO, studie PREMIER, studie SAMURAI u tocilizumabu. A já bych Vám teď chtěl ukázat ještě výsledky nových klinických hodnocení, které se týkají monoterapie tocilizumabem a které zatím nebyly publikované. Tocilizumab, jak víte, je monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin šest. V Evropě se podává ve formě intravenózní infúze v intervalu čtyř týdnů v dávce osm miligramů na kilogram. A toto je ta avizovaná studie AMBITION, o které jistě všichni víte, která se dívala na monoterapii methotrexátem versus monoterapii tocilizumabem, a prokázala, že ten tocilizumab v monoterapii je skutečně nejen statisticky, ale i klinicky významně účinnější než methotrexát. A po tom zaslepeném půlročním období ještě pokračovala extenze a vidíte, že ta klinická odpověď u těch pacientů, kteří pokračovali v extenzi a zůstali na léčbě, byla po těch šedesáti týdnech ještě lepší než po půl roce. Z těch novějších klinických hodnocení na prvním místě je studie ACT-RAY, což je klinické hodnocení, které se dívalo na pacienty, kterým selhala léčba methotrexátem. A byla u nich porovnávána kombinace methotrexát s tocilizumabem a tocilizumab v monoterapii. Zařazeno tam bylo pět set padesát šest nemocných. Ta doba klinického hodnocení je dva roky. A ten primární hodnocený parametr je remise v týdnu dvacet čtyři, která je definovaná jako DAS 28 méně než dva celých šest. Ty designy těch současných klinických hodnocení jsou mnohem komplikovanější než v minulosti a snaží se nám dát také více odpovědí než v minulosti, takže vidíte, že momentálně máme data k tomu dvacátému čtvrtému týdnu, ale to klinické hodnocení probíhá dále a po roce léčby budou pacienti potom zařazeni vlastně do čtyř skupin a bude probíhat detrakce, pokud to bude možné, případně zůstanou na stejné léčbě nebo bude ta léčba zintenzivněna. Ale tyto výsledky zatím ještě nejsou k dispozici. A budeme se bavit jenom o těch výsledcích z týdnu dvacet čtyři, které byly v loňském roce zveřejněné. A vidíte, že dosažení té remise podle DAS28 v týdnu dvacet čtyři bylo opticky významně častější pro tocilizumab a methotrexát, ale statisticky tam nebyl žádný rozdíl. A tocilizumab v monoterapii byl v podstatě stejně účinný jako tocilizumab v kombinaci s methotrexátem. A když se podíváte na ty jednotlivé hodnocené parametry, odpověď ACR20, 50, 70 a 90, tak ten rozdíl nebyl statisticky významný ani pro jednu tu odpověď. Takže ten methotrexát se nezdá, že by dodával do té kombinace významný prospěch. Když se podíváte na rentgenovou progresi, tak opět nebyl statisticky významný rozdíl mezi tou monoterapií tocilizumabem a kombinací tocilizumabu s methotrexátem, což je třeba rozdíl oproti tomu, co jsme viděli na začátku u té kombinace etanerceptu s methotrexátem versus monoterapie etanerceptem. Tady je jiný pohled na rentgenovou progresi. To jsou nemocní, kteří byli bez rentgenové progrese v týdnu dvacet čtyři. A je tady celkové Genantem modifikované Sharpově skóre, skóre zúžení kloubní štěrbiny, skóre erozí. A opět ani v jednom z těch parametrů nebyl statisticky významný rozdíl. V čem trošičku rozdíl byl, byla bezpečnost. I ta kombinace i ta monoterapie byla velmi dobře snášena, závažné nežádoucí účinky byly vcelku vzácné. Ukončení léčby pro nežádoucí účinky bylo také poměrně vzácné. A významnější rozdíl byl pouze ve frekvenci zvýšení ALT nad normu, která byla častější při té kombinaci tocilizumabu s methotrexátem. Takže na závěr k tomu klinickém hodnocení ACT-RAY můžeme říct, že nebyl rozdíl v účinnosti mezi methotrexátem a tocilizumabem v kombinaci a monoterapii tocilizumabem. Ani při klinické odpovědi, ani při zpomalení rentgenové progrese nebyl zásadní rozdíl v bezpečnosti. A snad jen ty elevace ALT byly méně časté při monoterapii tocilizumabem. Proběhla také dvě klinická hodnocení, která jsou si trošku podobná a která reflektují běžnou klinickou praxi, byla nezaslepená. A jedno z nich se jmenuje ACT-SURE a je tam srovnání monoterapie tocilizumabem versus tocilizumab v kombinaci s různými chorobu modifikujícími léky, většinou to byl methotrexát. V té evropské studii ACT-SURE bylo zařazeno téměř tisíc sedm set pacientů. A zase vidíte, že v těch hodnocených parametrech, což byla dobrá nebo střední odpověď podle kritérií EULAR nebo dosažení remise podle DAS28, nebyl statisticky významný rozdíl. Takže ta monoterapie vycházela stejně účinná jako kombinace s chorobu modifikujícími léky. A ve Spojených státech proběhlo obdobné hodnocení, které se trošičku lišilo v tom, že tam ty skupiny byly tři, protože ve Spojených státech tocilizumab je nasazován v dávce čtyři miligramy na kilogram. A teprve když tato dávka nestačí, tak se ta dávka zvyšuje na osm miligramů. Takže tady jsou tři skupiny. Těch pacientů bylo méně, osm set osmdesát tři. Opět se to hodnotilo po šesti měsících. A vidíte zase, že nebyl statisticky významný rozdíl mezi těmi kombinačními skupinami a tou skupinou monoterapie, která vycházela stejně účinná při hodnocení ACR20, 50, 70 i při hodnocení remise podle kritérií DAS28. A poslední studie, která byla skončená, ovšem výsledky ještě nebyly oficiálně publikované, se jmenuje ADACTA. To je vlastně první přímé srovnání monoterapie dvěma biologiky proti sobě. Je to srovnání půlroční léčby tocilizumabem versus adalimumabem. A toto je jenom tiskové sdělení z druhého března letošního roku, kde se říká že ten tocilizumab byl ve všech parametrech významně účinnější než adalimumab, ale pokud si chcete poslechnout skutečně definitivní výsledky toho klinického hodnocení, tak si budeme muset počkat na letošní kongres EULAR v Berlíně. A hodně se tady mluvilo o minulosti a o tom, čeho všeho jsme dosáhli a co všechno se změnilo, tak já myslím, že zrovna Berlín je město, kde si to člověk může pěkně ověřit na vlastní oči. Takže já Vám děkuji za pozornost a na závěr bych chtěl říci, že téměř třetina nemocných dostává biologické léky v monoterapii. A jak jsme slyšeli při posledních prezentacích výsledků českého registru ATTRA, tak pokud můžeme věřit těm výsledkům, tak nejčastěji podávaný lék v monoterapii Čechách je infliximab, který samozřejmě ani nemá tu indikaci pro monoterapii. Indikaci k podávání bez methotrexátu v České republice má etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Rentgenovou progresi prokazatelně zpomaluje etanercept, adalimumab a tocilizumab v monoterapii. Ale konzistentní data o lepší účinnosti v monoterapii versus v kombinaci má pouze tocilizumab. A je to podloženo těmito klinickými hodnoceními. A už také víme, že kombinovaná léčba tocilizumabem s methotrexátem nemusí být účinnější než monoterapie. A budeme mít zanedlouho definitivní výsledky přímého srovnání monoterapie tocilizumabu versus adalimumabu, ale víme už teď, že ten tocilizumab vyšel významně účinnější. Já Vám děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Na přednášku navazují také Otázky a odpovědi o monoterapii s hlasováním účastníků semináře.

Podívejte se i na další přednášky webcastu Jarní seminář o revmatoidní artritidě.

Související články

Monoterapie revmatoidní artritidy biologickými léčivy ve světle poznatků o adherenci k léčbě

Biologické přípravky by měly být při léčbě revmatoidní artritidy podávány v kombinaci se syntetickými chorobu modifikujícími léčivy, především s methotrexátem. U části nemocných je ale léčba methotrexátem z různých důvodů kontraindikována a proto je asi 30 % pacientů předepisována biologická léčba v monoterapii. Ovšem methotrexát neužívá také mnoho nemocných, kterým je lékařem předepisován a proto je podíl monoterapie biologiky zřejmě výrazně vyšší než ukazují údaje z registrů biologické léčby.

Personalizace medicíny může zlepšit léčebnou odpověď a současně redukovat náklady na výzkum nových léčiv i zdravotního systému.

Biologická léčba RA a terapeutická rozvaha při výběru léku druhé linie

Významný pokrok v léčbě revmatoidní artritidy (RA) díky zavedení biologických přípravků znamená také zvýšení počtu možností, které lze pacientům nabídnout. S přibývajícími terapeutickými liniemi se celá problematika stává ještě složitější. O správném řízení biologické léčby RA a rozvaze při výběru léku 2. linie hovořila na letošních Třeboňských revmatologických dnech MUDr. Leona Procházková, Ph.D., z II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně.