58. výroční sjezd českých a slovenských revmatologů: Revmatologové si ujasnili management léčby RA v okamžiku selhání

Pro jaký lék ze skupiny DMARDs se rozhodnout v okamžiku selhání 1. nebo 2. fáze léčby revmatoidní artritidy? Je lépe podávat moderní léky v monoterapii, nebo by měla být raději zvolena kombinace? Odpověď není jednoznačná, tato problematika proto byla jedním ze dvou stěžejních témat satelitního sympozia společnosti Roche konaného 17. září v rámci 58. sjezdu českých a slovenských revmatologů v kongresovém centru Aldis v Hradci Králové. Druhým zásadním tématem sympozia byl očekávaný příchod nové, subkutánní formy tocilizumabu (RoACTEMRA).

Zdroj: ZN Kongresový list: odborná příloha zdravotnických novin 6, Hradec Králové 2014: ACA/10.14/070/1061. Publikováno se souhlasem ZN

Stěžejní výzbroj v terapii revmatoidní artritidy (RA) v současnosti představují látky obecně označované jako nemoc modifikující léky proti revmatoidní artritidě (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs). Patří mezi ně přípravky vzájemně zcela odlišné jak po stránce chemické, tak i z hlediska mechanismu účinku. Spojuje je fakt, že svým působením v důsledku tlumí zánětlivou aktivitu a zpomalují progresi onemocnění, v příznivých případech ji mohou i zastavit a dosáhnout remise. Tyto účinky se postupně prokázaly a prokazují v řadě kontrolovaných klinických studií – svůj podíl na tom má rozvoj poznatků o mechanismu a pochodech v probíhajícím zánětu, který umožňuje rozšiřování lékové skupiny DMARDs o další látky, u nichž je možné stále přesnější zacílení místa i výběr mechanismu účinku. DMARDs lze podle složení, povahy a působení rozdělit do dvou hlavních skupin – na léky biologické (bDMARDs) a konvenční syntetické (csDMARDs).

Podávání DMARDs představuje základ léčby RA. Nasazovány jsou v monoterapii i v kombinacích. Nejčastěji užívaným lékem při RA je metotrexát (MTX) patřící mezi csDMARDs. MUDr. Leona Procházková, Ph.D., z FN u sv. Anny v Brně připomněla, že po stanovení diagnózy RA je léčba v 1. fázi zahajována právě MTX, pokud není kontraindikován, a to buď v monoterapii, nebo v kombinaci s jiným přípravkem ze skupiny csDMARDs. MTX po vstupu do cílové buňky působí jako antimetabolit, jako falešný prekursor pro enzym dihydrofolát reduktázu, čímž blokuje syntézu purinů. Důsledkem jeho činnosti je potlačování zánětu a imunosuprese. Účinnost MTX u RA potvrdilo mnoho prospektivních studií.

V okamžiku selhání 1. fáze léčby, za něž je považováno nedosažení terapeutického cíle do 3–6 měsíců, je nutné vyměnit lék za jiný csDMARD nebo jiný csDMARD přidat do kombinace, v přítomnosti prognosticky nepříznivých faktorů nasadit biologickou terapii (inhibitory TNF, anebo biologika s jiným mechanismem účinku, též označované „non-TNF“ – abatacept, tocilizumab, za určitých okolností rituximab). Biologické léky kromě vysoké klinické účinnosti také zpomalují, až zastavují progresi revmatoidní artritidy, jak prokazují RTG snímky. MUDr. Procházková se ve své prezentaci věnovala právě postupům v okamžiku selhání 1. fáze léčby. Ve 2. fázi léčby může být nasazen jiný csDMARD, nebo bDMARD, přičemž z biologik jsou nejprve indikovány inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (anti-TNF). Na léčbě prvním anti-TNF však 30–40 % pacientů nedosáhne dostatečného efektu terapie, jak připomněla MUDr. Procházková. Důvodem k ukončení anti-TNF terapie bývá kromě primárního selhání, tedy nedosažení klinické odpovědi (v této souvislosti MUDr. Procházková zmínila hypotézu o možném vlivu odlišných „vzorců“ dominantních cytokinů u různých pacientů, které se promítají do patofyziologie RA), také sekundární ztráta účinnosti – zde MUDr. Procházková uvedla roli imunogenicity anti-TNF a tvorby protilátek vůči léku –, případně nežádoucí účinek inhibitorů TNF (infekční komplikace, reakce na injekci) či ostatní faktory (přání pacienta, plánovaná gravidita atp.). Pokud do dalších 6 měsíců pacient neodpoví na léčbu s použitím anti-TNF, tzn. dojde k selhání 2. fáze léčby, je čas zahájit 3. fázi.

Terapeutické možnosti po selhání anti-TNF podle MUDr. Procházkové představují switch buď na alternativní přípravek anti-TNFα („cycling“), nebo na biologický lék s jiným mechanismem účinku („swap“), tedy nasazení „non-TNF“ biologického léku, a to v monoterapii nebo v kombinaci s csDMARDs.

Switch na jiný anti-TNF, nebo na non-TNF biologikum?

Pro jaké biologikum sáhnout, pokud selže první anti-TNF? Doporučení podle MUDr. Procházkové nejsou zcela jasná, neboť data o významném efektu terapie (v ukazatelích DAS28, EULAR, ACR) existují pro obě alternativy, tedy pro zařazení druhého anti-TNF, ale i pro nasazení „non-TNF“ biologického léku, např. abataceptu, rituximabu, tocilizumabu. Připomněla také aktualizovaná doporučení EULAR pro léčbu RA syntetickými a biologickými DMARDs z roku 2013, v nichž stojí pokyn, že po selhání prvního bDMARD je vhodnější podávat jiný bDMARD než csDMARD a že v případě selhání prvního anti-TNF lze pokračovat jiným anti-TNF nebo biologickým lékem s jiným mechanismem účinku – ani pokyn EULAR tedy v tomto bodě není jednoznačný. Opřít se nelze ani o jasná data z randomizovaných klinických studií (RCTs). MUDr. Procházková upozornila, že efekt obou postupů posuzovalo pouze několik RCTs a že údaje o účinnosti obou strategií, které jsou k dispozici, pocházejí především z registrů a observačních studií.

Při rozhodnutí o nasazení duhého anti-TNF je třeba zohlednit, že různé přípravky anti-TNF se liší mechanismem účinku, farmakokinetickými vlastnostmi, imunogenicitou i dávkováním – to vše MUDr. Procházková zmínila a dodala, že switch na jiný anti-TNF může být účinný, nicméně je prokázána snižující se účinnost dalšího anti-TNF s počtem předchozích selhání anti-TNF léčby. Při rozhodování o další terapii má vysoký význam důvod selhání prvního anti-TNF: dobrá klinická odpověď na druhý anti-TNF je podle MUDr. Procházkové pravděpodobnější u pacientů, kteří užívání prvního anti-TNF ukončili z důvodu nežádoucích účinků, než v případě, kdy byla důvodem selhání léčby neúčinnost. Dalšími důležitými faktory jsou léčebný režim, tedy zda bylo biologikum podáváno v monoterapii, nebo v kombinaci s MTX, a způsob podání (i.v. vs. s.c.). Otázkou k řešení tak zůstává identifikace dalších prediktorů klinické odpovědi na užívání anti-TNF versus „non-TNF“ biologické léčby.

RCTs hodnotících „non-TNF“ biologika je jako šafránu

Ze závěrů observačních studií a dat z registrů vyplývá důkaz o lepší klinické účinnosti a delším setrvání na terapii při změně léčby na biologický přípravek s jiným mechanismem účinku, takzvané „swap“ strategie, jak konstatovala MUDr. Procházková.

Jak již bylo uvedeno výše, randomizovaných, kontrolovaných studií, které posuzovaly účinek podávání „non-TNF” biologických léků po selhání první anti-TNF terapie, je velmi málo. MUDr. Procházková jmenovala ATTAIN (abatacept), REFLEX (rituximab) a RADIATE (tocilizumab), které následně v kostce přiblížila:

STUDIE ATTAIN

Studie ATTAIN sledovala účinnost abataceptu (ABA) (Orencia, Bristol-Myers Squibb). Po šesti měsících terapie dosáhlo ACR20 50,4 % pacientů na účinné látce vs. 19,5 % pacientů na placebu. Počet závažných infekčních nežádoucích příhod nebyl statisticky významný a klinický efekt nezávisel na důvodu selhání předchozí antiTNF terapie.

STUDIE RADIATE

Účastníky byli pacienti po selhání terapie inhibitory TNF, přičemž u 95 % z nich byla důvodem tohoto selhání neúčinnost. Těchto 499 pacientů pokračovalo v užívání stabilní dávky metotrexátu, k níž bylo přidáno buď placebo, nebo jedna ze dvou dávek tocilizumabu (TCZ). Tocilizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru interleukinu-6. Při vyhodnocení odpovědi na léčbu provedeném v 24. týdnu bylo zjištěno, že ACR20 dosáhlo 50 % pacientů na TCZ v dávce 8 mg/kg vs. 30 % pacientů na TCZ 4 mg/kg vs. 10 % pacientů na placebu. ACR50 ve 24. týdnu dosáhlo 28,8 % pacientů užívajících TCZ 8 mg/kg.

Ze studie RADIATE vyplynulo, že kombinace MTX s 8mg/kg TCZ je učinná při léčbě nemocných s nedostatečnou odpovědí na léčbu blokátory TNFα. ACR odpověď nezávisela na počtu a typu předchozích terapií anti-TNF.

STUDIE REFLEX...

Tato dvouletá multicentrická randomizovaná, kontrolovaná studie zahrnovala pacienty s RA a neadekvání odpovědí na 1 či více inhibitorů TNF. I tito pacienti pokračivali v léčbě pomocí MTX, k níž byl přidán rituximab (RTX) (MabThera, Roche) v dávce 2 infuze po 1000 mg 1. a 15. den, nebo placebo. Odpověď ACR20, resp. ACR50, resp. ACR70 vykázalo 51, resp. 27, resp. 12 % pacientů na RTX vs. 18, resp. 5, resp. 1 % na placebu. Rituximab je monoklonální protilátka proti CD20 pozitivním B-lymfocytům, které hrají důležitou roli v patogenezi RA. Odpověď na léčbu podle kritérií EULAR byla zjištěna u 24 % pacientů (15 % dosáhlo nízké aktivity onemocnění a 9 % dosáhlo klinické remise).

Ani v této studii nebyla ACR odpověď ovlivněna počtem selhální léčby inhibitorem TNF, lišila se pouze míra odpovědi – u pacientů s anamnézou pouze jednoho selhání byl efekt výraznější než po 2 a více selháních (ACR20 58 vs. 42 %). Nebyl pozorován statisticky významný rozdíl v počtu závažných infekčních nežádoucích příhod. U pacientů léčených RTX došlo k statisticky významnější inhibici strukturální progrese.

... PLUS REGISTRY A JEDNO SROVNÁNÍ „HEAD-TO-HEAD“

U rituximabu MUDr. Procházková zmínila i „head-to-head“, tedy lék proti léku, porovnání účinnosti u pacientů s RA po selhání předchozí anti-TNF terapie. Toto srovnání bylo účelem prospektivní observační studie SWITCH-RA, v níž byl RTX (n = 405) porovnáván s inhibitorem TNF (n = 323). Důvodem pro ukončení první anti-TNF terapie byla neúčinnost v 75,1 %, intolerance v 23,1 %, ostatní v 1,8 %. RTX prokázal signifikantně vyšší účinek vzhledem k 2. inhibitoru TNF u pacientů, kde 1. anti-TNF léčba selhala pro neúčinnost, při selhání léčby pro nežádoucí efekty nebyl v účinnosti RTX a 2. anti-TNF rozdíl. Ani v tomto případě nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v počtu závažných infekčních nežádoucích příhod.

Významnou klinickou účinnost RTX oproti nasazení 2. anti-TNF po selhání 1. anti-TNF potvrzují i další evropské registry – British Society for Reumatology Biologics Register a Švýcarský registr biologické léčby, Švédský registr biologické léčby (STURE) i Španělský registr (MIRAR).

Podobné výsledky přinesla i metaanalýza šesti publikovaných RCTs (mj. ATTAIN, REFLEX a RADIATE, Go-AFTER), která nepřímo porovnávala účinnost biologických léčiv u pacientů s RA po selhání 1. anti-TNF léčby.

Zhodnocení setrvání na 2. biologické terapii

Italská retrospektivní kohortová studie, která hodnotila údaje pacientů uvedené v italském registru od roku 2007 (kdy se objevil první non-TNF biologický lék, tj. rituximab), podle MUDr. Procházkové zjistila následující skutečnosti: u 201 pacientů selhala léčba 1. inhibitorem TNF a byl proveden switch na 2. anti-TNF (n = 119, 59,2 %), nebo na non-TNF biologický lék (n = 82, 40,8 %). Z pacientů, kteří podstoupili switch na non-TNF biologikum, bylo 40 (48,8 %) osob převedeno na RTX, 15 (18,3 %) na TCZ a 26 (31,7 %) na ABA. V charakteristice obou skupin nebyl mimo vstupního vyššího skóre aktivity u skupiny léčené non-TNF biologickým lékem žádný zřetelný rozdíl. Setrvání pacientů na terapii bylo signifikantně vyšší ve skupině užívající některý z non-TNF biologických léků, účinnost nebyla ovlivněna důvodem selhání léčby 1. anti-TNF. V délce setrvání na léčbě nebyl patrný rozdíl mezi jednotlivými non-TNF biologickými léky.

„Při rozhodování o další terapii je proto nutná identifikace důvodu selhání léčby předchozí,“ zopakovala jako stěžejní poselství své přednášky MUDr. Procházková.

Proč jsou bDMARDs podávány i v monoterapii?

„Myslím, že existuje dostatek důkazů o tom, že kombinace anti-TNF a metotrexátu je účinnější než monoterapie s použitím anti-TNF,“ uvedl prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., ředitel Revmatologického ústavu Praha. Důvod, proč je kombinace biologik a MTX účinnější než monoterapie biologiky, podle slov prof. Pavelky není zcela vyjasněn: svou roli mohou hrát lepší biologická dostupnost anti-TNF při podávání v kombinaci, možná závislost mezi účinkem MTX a biologikem, snížení rizika tvorby protilátek proti biologikům.

Podle prof. Pavelky je lepší účinek kombinované léčby oproti monoterapii biologiky známý. Kombinace bDMARDs s MTX nebo s dalšími csDMARDs upřednostňují i doporučení EULAR 2013. Přesto však, jak prof. Pavelka potvrdil, v běžné klinické praxi 25–35 % pacientů užívá bDMARD v monoterapii. Důvod může být různý: netolerance MTX, potíž s jeho účinností právě u daného pacienta, ale i přání nemocného – z toho všeho plyne špatná compliance. „Až 30 % pacientů neužívá metotrexát, přestože jej užívat mají a je jim předepisován,“ podotkl prof. Pavelka. Upozornil však, že prozatím není definována optimální dávka MTX, ačkoli již v tomto směru upřesňující data existují. Svou roli hraje i úhrada pojišťovnou.

Nejčastěji ze všech biologik je v monoterapii v klinické praxi používán tocilizumab (41 %). Dokazují to i německá multicentrická (20 center) studie či 6měsíční porovnání při sledování používání monoterapie TCZ a monoterapie inhibitory TNFα v rutinní klinické praxi v ČR – z tohoto sledování vyplynul lepší účinek monoterapie pomocí TCZ než monoterapie nasazením anti-TNFα, a to jak z hlediska snížení bolestivosti a potlačení otoku kloubů, tak i v DAS28 (CRP i ESR).

Zarážející je podle prof. Pavelky skutečnost, že v poměrně vysokém počtu případů (27,5 %), je u nás při RA v monoterapii podáván i infliximab, pro nějž platí výslovná povinnost podávání s MTX. Tento jev potvrdily i údaje z Německa, kde je infliximab podáván v monoterapii jen o málo méně často než u nás (20 %). „Je to zvláštní a nemělo by to tak být. Jedná se o důvod k diskusi, ale tenhle problém asi je všude,“ podotkl prof. Pavelka. Dodal, že indikace k podávání i bez MTX v ČR mají etanercept, adalimumab, certolizumab, tocilizumab. Podávání biologik v monoterapii při léčbě RA ovšem lze vysledovat v řadě zemí Evropské unie, jejichž registry dokládají, že asi třetina pacientů užívajících bDMARDs je léčena monoterapií.

Vysoká laťka pro monoterapii s použitím bDMARDs

Požadavky na monoterapii s použitím některého z bDMARDs, respektive na její účinnost, jsou zřejmé, prof. Pavelka je přesto připomněl: efekt biologika v monoterapii musí samozřejmě předčít placebo, dále je očekáváno, že bude účinnější než monoterapie metotrexátem a že samo vykáže účinnost alespoň srovnatelnou s efektem léčby kombinací. Ve všech třech těchto hlediscích jako jediný z biologických léků používaných k léčbě RA uspěl TCZ. Ostatní biologika minimálně v jednom z těchto tří hledisek buď přímo neuspěla, nebo alespoň prozatím zcela nepřesvědčila. Z dostupných dat podle sdělení prof. Pavelky vyplývá, že pouze TCZ opakovaně ukázal větší účinnost v monoterapii než MTX a že monoterapie tocilizumabem je účinnější než monoterapie adalimumabem. RTG progresi v porovnání s MTX prokazatelně zpomalují etanercept, adalimumab, tocilizumab, ale konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie oproti MTX má z biologik opět pouze TCZ – jako příklady prof. Pavelka uvedl výčet studií AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-RAY, ACT-SURE, ACT-STAR. Ke čtyřem z nich se vrátil podrobněji:

AMBITION

První a zatím jediná studie, která prokázala, že TCZ lze použít i u pacientů dosud neléčených (metotrexát-naivních) a že i v tomto případě je biologikum účinnější než MTX. Studie porovnávala účinnost dvou monoterapií – TCZ v dávce 8 mg/kg (n = 191) vs. MTX (n = 190). Post-hoc analýza v 24. týdnu prokázala ACR odpověď ve pospěch TCZ: ACR20 69 % vs. 54 % (p < 0,004), ACR50 45 % vs. 33 % (p = 0,01), ACR70 27 % vs. 14 % (p = 0,005).

ACT-RAY

Dvouleté randomizované, dvojitě slepé studie fáze IIIb ACT-RAY se účastnilo 556 pacientů s RA po selhání léčby MTX (DAS28 > 4,4). Nemocným byla podávána buď kombinace MTX + TCZ (8 mg/kg i.v. jednou za 4 týdny), nebo TCZ (8 mg/kg i.v. jednou za 4 týdny) + placebo. V primárním ukazateli, jímž byla DAS28 remise v 24. týdnu, se ukázala vyšší účinnost TCZ v kombinaci než v monoterapii (40,4 vs. 34,8 % ve prospěch kombinace, p = 0,21), v 52. týdnu byl tento výsledek ještě výraznější (45,5 vs. 36,6 %, p = 0,03).

ADACTA

ADACTA byla první studie, která porovnávala tocilizumab head-to head, tj. oproti jiné účinné látce (konkrétně oproti adalimumabu). Jak poznamenal prof. Pavelka, demonstrovala jednoznačně vyšší účinnost TCZ. Studijní populaci tvořilo 326 pacientů s RA diagnostikovanou déle než 6 měsíců, s DAS28 > 5,1, naivních k biologické léčbě. Prvních 24 týdnů probíhala studie zaslepeně. V této době pacienti užívali buď TCZ 8 mg/kg i.v. jednou za 4 týdny + s.c. placebo jednou za 2 týdny (n = 162), nebo adalimumab v dávce 40 mg s.c. jednou za 2 týdny + placebo i.v. jednou za 4 týdny (n = 163). V 24. týdnu byl vyhodnocen hlavní sledovaný parametr, tzn. změna DAS28: TCZ dosáhl jednoznačně více nízké aktivity DAS28 (≤ 3,2) (51,5 % vs. 19,8 %) i DAS28 remise (< 2,6) (39,9 vs. 10,5 %). Následně po dobu dalších 8 týdnů probíhalo sledování bezpečnosti.

ACT-SURE

Otevřená studie porovnávala účinnost monoterapie TCZ vs. TCZ v kombinaci s DMARDs (DAS28 odpověď, CDAI, SDAI), pacienti na klasické léčbě nebo bez léčby, pak přidán TCZ v dávce 8 mg/kg. V 24. týdnu vyhodnocení ACR20, ACR50, ACR70, EULAR odpověď, DAS28, SDAI, CDAI. „Ukazatele prokázaly srovnatelnou účinnost monoterapie TCZ s kombinací TCZ s nemoc modifikujícími léky,“ okomentoval prof. Pavelka.

Co o úspěšnosti kombinace a monoterapie TCZ říkají registry?

„Srovnávali jsme úspěšnost léčby TCZ po třech a šesti měsících a neviděli jsme žádné rozdíly mezi kombinovanou léčbou a monoterapií,“ poznamenal prof. Pavelka.

Podklady pro první analýzu léčby RA pomocí bDMARDs v klinické praxi poskytl online přehled vytvořený sdílením dat mezi revmatology v letech 2008 až 2012. Na shromážděných údajích 43 193 pacientů se podle prof. Pavelky ukázalo, že míra užívání bDMARDs v monoterapii se nemění (v roce 2008 23 %, v roce 2012 24 %), nejvíce jsou takto používány ve Velké Británii a v Itálii (26 %). Dále je zřejmé, že k podávání bDMARDs v monoterapii bývá přistupováno spíše u pacienů starších, méně aktivních, s mírnějším průběhem onemocnění a větším počtem komorbidit, zejména kardiovaskulárních. Dále bylo patrné, že po adjustaci dosáhlo remise (DAS28 < 2,6) více pacientů na monoterapii (51 %), naopak více pacientů na kombinaci mělo DAS28 > 5,1.

Z registrů a observačních studií celkově vyplývá, že monoterapie TCZ je stejně účinná jako kombinace TCZ + MTX. Pokud jde o monoterapii, potvrdilo se, že TCZ je účinnější než anti-TNF.

„Data silně podporují použití kombinace MTX + bDMARD, pokud je nutná monoterapie bDMARDs, pak je možné doporučit tocilizumab,“ okomentoval tuto skutečnost prof. Pavelka.

V závěru prof. Pavelka potvrdil výhodnost účinku, jímž působí i tocilizumab, tedy blokádu interleukinu-6 (IL-6), resp. receptoru interleukinu-6 (IL-6R) s tím, že ve fázi II nebo III klinického zkoušení jsou nyní čtyři další humánní či humanizované monoklonální protilátky. „Zatím není jasné, které z těchto dvou typů monoklonálních protilátek jsou účinnější,“ doplnil.

Nová subkutánní forma přípravku RoACTEMRA

Tocilizumab v nové, subkutánní formě? V současné době právě přichází. Podkožní aplikace biologického léku s sebou sice vždy přináší určité obtíže dané omezenou rozpustností biologických léčiv i velikostí stříkačky, lze je ovšem vyřešit optimalizací dávky. U TCZ se ukázalo, že optimální dávka pro podkožní indikaci představuje 162 mg. Účinnost podkožní aplikace TCZ je srovnatelná s intravenózní formou, což ve svém vystoupení potvrdil MUDr. Heřman Mann, rovněž z Revmatologického ústavu Praha, jenž přiblížil sledování v americké i evropské populaci, a to ve studiích BREVACTA a SUMMACTA.

BREVACTA

Dvouletá randomizovaná studie III. fáze porovnávala účinnost a bezpečnost subkutánního tocilizumabu a placeba u 656 pacientů s RA po selhání stabilní léčby csDMARD nebo anti-TNF (až 20 %). Účastníci byli randomizováni v poměru 2 : 1 k užívání TCZ 162 mg s.c. po dvou týdnech (n = 437), nebo placeba (n = 219) (při stabilní léčbě csDMARDs v obou ramenech). Prvních 24 týdnů byla studie dvojitě zaslepená, dalších 72 týdnů byla otevřená. Hlavní hodnocený parametr představovala odpověď ACR20 v 24. týdnu, hlavní sekundární parametr pak RTG odpověď. V 24. týdnu proběhlo vyhodnocení: ACR20 dosáhlo 60,9 vs. 31,5 % pacientů na TCZ vs. placebu, ACR50 39,8 vs. 12,3 %, ACR70 19,7 vs. 5 % (pro všechna srovnání p < 0,0001). DAS28 se změnilo průměrně o –3,25 na účinné látce a o –1,79 na placebu, HAQ-DI se do 24. týdne změnilo průměrně o –0,50 na účinné látce a o –0,32 na placebu. RTG progrese vyjádřená MTSS byla v 24. týdnu 0,62 na účinné látce a 1,23 na placebu (p = 0,0149). Nejčastějším nežádoucím účinkem v obou skupinách byly infekce, výskyt závažných účinků byl srovnatelný s výskytem na placebu (4,6 vs. 3,7 %). Ukončení léčby bylo nutné u 5,9 % pacientů na účinné látce vs. 3,2 % pacientů na placebu.

„Můžeme tedy shrnout, že subkutánní tocilizumab byl výrazně účinnější než placebo, a to z hlediska klinické odpovědi i inhibice RTG progrese. Bezpečnostní profil subkutánního tocilizumabu byl srovnatelný s výsledky klinických hodnocení s intravenózní formou. Výsledky z celého 96týdenního hodnocení prozatím nejsou k dispozici,“ okomentoval MUDr. Mann.

SUMMACTA

Rovněž dvouletá randomizovaná studie III. fáze umožnila srovnání účinnosti a bezpečnosti subkutánního tocilizumabu s intravenózním, a to u 1262 pacientů s RA po selhání stabilní léčby csRMARD nebo anti-TNF (až 20 %). Účastníci byli rovnoměrně rozděleni do dvou skupin – k užívání TCZ s.c. 162 mg 1x týdně + placeba i.v. každé 4 týdny, resp. k podávání TCZ i.v. 8 mg/kg + placeba s.c. jednou týdně. Prvních 24 týdnů byla studie dvojitě zaslepená.

Hlavní hodnocený parametr představovala non-inferiorita odpovědi ACR20 v 24. týdnu, jejíž hranice byla stanovena na 12 %. Po 24. týdnu došlo k nové randomizaci, a to v každém z původních dvou ramen opět do dvou ramen k nezaslepené léčbě i.v., nebo s.c. tocilizumabem (vše již bez placeba), celkově tedy byla sledována čtyři ramena.

V 24. týdnu byla hranice 12 % pro non-inferioritu dosažena. ACR20 vykázalo 69,4 % pacientů na s.c. formě vs. 73,4 % pacientů na i.v. TCZ, ACR50 dosáhlo 49 vs. 47 %, ACR70 28 vs. 24 % (pro všechna srovnání p < 0,0001). DAS28 remise se dostavila u 67 vs. 65 % ve prospěch intravenózní formy, HAQ-DI odpověď vyzněla ve prospěch subkutánní formy (36 vs. 38 % osob), hodnota CRP byla vyšší na i.v. formě. Nejčastějším nežádoucím účinkem v obou skupinách byly infekce, většina reakcí v místě vpichu byla nejmírnějšího stupně, nevyskytly se žádné anafylaktické reakce. Výskyt závažných účinků byl srovnatelný (4,6 % na s.c. formě a 5,2 % na i.v. formě).

„Účinnost a bezpečnost subkutánního tocilizumabu v dávce 162 mg 1x týdně byla srovnatelná s intravenózní lékovou formou ve všech hodnocených parametrech. Neobjevily se nové ani nepředpokládané informace, které by se týkaly bezpečnosti obecné léčby tocilizumabem,“ shrnul MUDr. Mann.

Indikace i úhrada by měly zůstat zachovány i pro subkutánní formu – TCZ je indikován v kombinaci s MTX, a pokud pacienti nemohou dostávat MTX, pak lze TCZ podávat v monoterapii. „Při volbě je tedy možné zcela vyhovět přání pacienta, kterou aplikaci upřednostní. Dávka schválená EMA je 162 mg jednou týdně, k dispozici bude subkutánní TCZ v předplněné stříkačce. Pokud vše dobře dopadne, přípravek by měl být dostupný v listopadu letošního roku,“ poznamenal MUDr. Mann.

Zdroj: ZN Kongresový list: odborná příloha zdravotnických novin 6, Hradec Králové 2014: ACA/10.14/070/1061. Publikováno se souhlasem ZN

Stáhněte si článek ve formátu PDF

 

Přednášky ze satelitního sympózia společnosti Roche, které zezněly na 58. sjezdu českých a slovenských revmatologů si můžete také poslechnout. Pořídili jsme pro Vás webcast. 

Související články

Subkutánní forma přípravku RoActemra a další přednášky z 58. sjezdu českých a slovenských revmatologů - webcast

Ve středu 17. září 2014 se v rámci 58. výročního sjezdu českých a slovenských revmatologů konalo také satelitní sympózium společnosti Roche, které přineslo nejen novinky z oblasti biologické léčby revmatoidní artritidy, ale i odpovědi na nejčastější otázky z oblasti indikačních omezení a revizí.

Portál MojeMedicina pro vás natočil přednášku o výsledcích randomizovaných studií fáze III, vyhodnocujících bezpečnost a účinnost nové subkutánní formy přípravku RoActemra, přednášku vyhodnocující biologické preparáty v monoterapii revmatoidní artritidy a přednášku zabývající se dalšími léčebnými možnosti po selhání prvního TNF inhibitoru. V závěru sympózia zazněla přednáška na téma úhradových předpisů, jež reagovala na nejčastější dotazy a problémy z revmatologické praxe z oblasti indikačních omezení a revizí.  

Monoterapie revmatoidní artritidy biologickými léčivy ve světle poznatků o adherenci k léčbě

Biologické přípravky by měly být při léčbě revmatoidní artritidy podávány v kombinaci se syntetickými chorobu modifikujícími léčivy, především s methotrexátem. U části nemocných je ale léčba methotrexátem z různých důvodů kontraindikována a proto je asi 30 % pacientů předepisována biologická léčba v monoterapii. Ovšem methotrexát neužívá také mnoho nemocných, kterým je lékařem předepisován a proto je podíl monoterapie biologiky zřejmě výrazně vyšší než ukazují údaje z registrů biologické léčby.

Přednáška, která zazněla v březnu 2012 na Jarním semináři se zabývá monoterapií biologickými léčivy, pro kterou má v ČR indikaci etanercept, adalimumab, certolizumab a  tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab.