Srovnání účinnosti monoterapie adalimumabem a tocilizumabem Klinické hodnocení ADACTA

Přednáška představuje výsledky klinické studie, která přímo srovnává dva biologické léky v léčbě revmatoidní artritidy.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobré odpoledne, dámy a pánové. Jak řekl profesor Vencovský, mým úkolem je seznámit Vás s výsledky studie ADACTA, která přímo srovnává dva biologické léky mezi sebou, což je vždycky velmi zajímavé. A těch studií je samozřejmě velmi málo, protože často porovnáváme dvě studie mezi sebou, kde ty výsledky nejsou vždy snadno porovnatelné. Takže tady máme přímé srovnání dvou léků. Jistě si pamatujete, že tocilizumab je monoklonální protilátka proti receptoru interleukinu 6. Podává se ve formě intravenózních infuzí, obvykle v dávce osm miligramů na kilogram a v intervalu čtyř týdnů. Měla by být podávána v kombinaci s methotrexátem, ale může být také podána v monoterapii, pokud je methotrexát kontraindikován. A může být použita jako lék první volby anebo jako lék pro pacienty po selhání předchozí léčby inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa. Pořád se tady točí to slovo monoterapie, proč vlastně o něm mluvíme? Toto jsou výsledky z různých registrů biologické léčby ze Spojených států a z Evropy. A vidíte, že ve většině zemí je kolem třiceti až pětatřiceti procent pacientů na biologické léčbě léčeno biologickou léčbou v monoterapii. To znamená, že k tomu nedostávají žádný nebiologický chorobu modifikující lék. V současné době je v České republice registrováno osm biologických léků, pět lokátorů TNF alfa a tři léky s jiným mechanismem účinku. Ale když si pozorně přečtete příbalové informace, tak zjistíte, že vlastně jenom čtyři z nich mohou být používány bez methotrexátu. Jsou to adalimumab, certolizumab, etanercept a tocilizumab. Já bych se krátce ještě podíval na dvě studie kromě té ADACTy, které byly publikované v posledních dvou letech. První je studie ACT-RAY, kterou už tady zmínil pan profesor Pavelka. Byli to nemocní, kterým selhala léčba methotrexátem. A u nich došlo k tomu, že byli buďto léčeni kombinací methotrexátu s tocilizumabem, a nebo byli léčeni tocilizumabem v monoterapii a dostávali jenom placebo místo methotrexátu. On ten design té studie byl trošku složitější, jak si ukážeme, ale zatím máme k dispozici výsledky jenom z prvních dvaceti čtyř týdnů léčby. A tento obrázek možná také trošku odpovídá předchozímu obrázku pana profesora Vencovského. Vidíte, že první rok té léčby probíhal tak, jak jsme zvyklí, že pacienti buď dostávali tu monoterapii, a nebo kombinaci. A po roce se mohli dostat do dalších skupin. A je tam i ta skupina té detrakce, takže až budou k dispozici všechny výsledky této studie, tak možná budeme vědět i více o detrakci tocilizumabu z klinických studií a nejenom ty epizodické informace. Nicméně teď se vrátím do toho týdnu dvacet čtyři, jsme tady. A když se podíváte, tak opticky se zdá, že ta kombinace tocilizumabu s methotrexátem je účinnější než monoterapie, ale statisticky tam není vůbec žádný rozdíl. Tedy není statistický rozdíl mezi monoterapií a mezi kombinací tocilizumabu a methotrexátu. Podobná studie, ale už s otevřeným designem, která probíhala i v České republice, se jmenovala ACT-SURE. Ta srovnávala monoterapii tocilizumabem s kombinací s různými chorobu modifikujícími léky, věštinou to byl opět methotrexát. Probíhala po dobu šesti týdnů. A vidíte opět, že při hodnocení dobré nebo střední odpovědi podle kritérií EULAR nebo remise podle DAS28, to znamená hodnota DAS28 méně než dva celých šest. Opět nebyl statisticky významný rozdíl mezi tou kombinací a monoterapií. Takže na závěr těch dvou studií, ACT-RAY a ACT-SURE si můžeme říct, že statisticky nebyl významný rozdíl v účinnosti mezi monoterapií tocilizumabem a mezi tou kombinací tocilizumabu s methotrexátem. A nyní už se dostaneme k té studii ADACTA. Studie ADACTA byla studie, do níž byli zařazeni pacienti s revmatoidní artritidou, která trvala alespoň šest měsíců, ve skutečnosti většinou ti pacienti byli nemocní asi pět a půl roku v průměru. Měli poměrně vysokou aktivitu, ten požadavek byl DAS více než pět celých jedna a v minulosti nedostávali biologickou léčbu. A ještě tam byl jeden požadavek, že u nich buď nebyla vhodná, nebo byla kontraindikovaná léčba methotrexátem. Pacienti byli randomizováni v poměru jedna ku jedné, buď k monoterapii tocilizumabem, a nebo k monoterapii adalimumabem. V týdnu šestnáct byla možnost záchranné léčby, což bylo podávání adalimumabu v jednotýdenních intervalech. A v týdnu dvacet čtyři byl hodnocen hlavní sledovaný parametr, což byla změna skóre DAS28. Toto jsou základní demografická data těch pacientů, takže se můžete podívat, že samozřejmě to byly většinou ženy, typický věk něco málo přes padesát let, trvání revmatoidní artritidy velmi dlouhodobé. Pacienti vystřídali v průměru alespoň dva chorobu modifikující léky. Něco málo přes polovinu bylo léčeno glukokortikoidy a ta aktivita na začátku, ten DAS28 byl poměrně velmi vysoký. Takto probíhá ta studie, pacienti byli randomizováni jedna ku jedné a tu léčbu adalimumabem dokončilo sedmdesát sedm procent pacientů, léčbu tocilizumabem dokončilo osmdesát jedna procent pacientů. Šest procent na adalimumabu si vyžadovalo záchrannou léčbu a čtyři procenta nemocných léčených tocilizumabem potřebovalo tu záchrannou léčbu. Toto je ten hlavní výsledek. Už Vám ho ukazoval v grafické formě pan profesor Pavelka, tady je ve formě tabulky. A vidíte, že samozřejmě pacienti na adalimumabu se zlepšili, ale pacienti na monoterapii tocilizumabem se zlepšili významně více. To je ten rozdíl nebo zlepšení skóre DAS28 po těch dvaceti čtyřech týdnech léčby. Tady to vidíme v časovém průběhu a vidíte, že už od osmého týdne ten rozdíl mezi oběma skupinami byl markantní a zůstal zachován po celou dobu sledování. Nás samozřejmě zajímá, kolik procent pacientů se dostane do stavu nízké aktivity, anebo do remise nebo tak zvané remise, podle kritérií DAS28. Vidíte, že ten rozdíl byl velmi markantní. A v obou parametrech si monoterapie tocilizumabem vedla významně lépe než adalimumab. Lze tu namítnout, že hodnocení DAS28 není příliš vhodné pro pacienty léčené tocilizumabem, protože znevýhodňuje adalimumab, protože tocilizumab má pravděpodobně větší vliv na snížení hodnot CRP, které se zohledňuje při tom hodnocení. Takže byla provedena post-hoc analýza, která se dívala na CDAI, což je index aktivity, který nezohledňuje reaktanty akutní fáze. A toto jsou pacienti, kteří dosáhli remise na adalimumabu, necelých třicet procent. Čtyřicet osm procent pacientů na tocilizumabu dosáhlo nízké klinické aktivity podle hodnocení CDAI. A remise samozřejmě je nižší procentuálně než remise podle DAS28, protože jsme viděli v přednášce dnes dopoledne, že mezi těmi indexy je podstatný rozdíl. Nicméně vidíte, že statisticky i klinicky i numericky významně si monoterapie tocilizumabem vedla lépe, i když se odhlédlo od těch reaktantů akutních fází. Samozřejmě nás zajímá nejenom, jak se pacientům daří z hlediska aktivity, ale také jak se jim daří subjektivně. A vidíte, že i ta změna HAQ v průběhu léčby byla významnější při léčbě tocilizumabem. Co se týče nežádoucích účinků, vidíte, že ta četnost nežádoucích účinků byla v podstatě velmi obdobná pro obě dvě léčby. Ve skupině léčené tocilizumabem došlo ke dvěma úmrtím, ale to první úmrtí bylo asi po čtrnácti dnech léčby na předávkování lékárními drogamy, takže to pravděpodobně s léčbou vůbec nesouviselo. Druhé úmrtí byl pacient, který byl polymorbidní a tam ošetřující lékař nevyloučil, že by to mohlo souviset s léčbou, ale samozřejmě nic více o tom nevíme a pravděpodobně je to náhodný záchvěv v rámci té skupiny. Co se týče těch nežádoucích účinků, které víme, že tocilizumab může způsobovat. Toto je zvýšení hladiny LDL cholesterolu v průběhu léčby. Vidíte, že je vyšší než při léčbě adalimumabem, ale dojde k němu v průběhu prvních dvou měsíců a potom už je stabilní, jak jsme viděli v předchozích klinických hodnoceních. A není velmi výrazně. Zvýšení transamináz je častější při léčbě tocilizumabem, jak ukazuje i tato studie, ale to velmi významné zvýšení nad pětinásobek horní hranice normy bylo velmi málo časté a bylo vlastně stejně časté při léčbě adalimumabem i tocilizumabem. Jinými slovy, většina těch elevací byla mírná. Na závěr si můžeme říct, že studie ADACTA nám ukázala, že tocilizumab je v monoterapii významně účinnější než adalimumab. Má srovnatelný bezpečnostní profil s adalimumabem. A v průběhu té studie nebyly zaznamenýny žádné nové nebo neočekávané nežádoucí účinky. Na závěr - o přípravku tocilizumab si můžeme říci, že téměř třetina pacientů dostává biologickou léčbu v monoterapii. A my víme, že data pro zpomalení rentgenové progrese v porovnání s methotrexátem má etanercept, adalimumab a tocilizumab v monoterapii, ale konzistentní data o lepší účinnosti než methotrexát má pouze tocilizumab. A my víme, že v monoterapii je významně účinnější než adalimumab. A na základě těch studií ACT-RAY, ACT-SURE to zatím vypadá, že ta kombinovaná léčba tocilizumabu s methotrexátem nemusí být účinnější než monoterapie. Ale je to pořád otevřená otázka. Já Vám děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu 56. sjezd českých a slovenských revmatologů 2012 - webcast.

Související články

Monoterapie revmatoidní artritidy biologickými léčivy ve světle poznatků o adherenci k léčbě

Biologické přípravky by měly být při léčbě revmatoidní artritidy podávány v kombinaci se syntetickými chorobu modifikujícími léčivy, především s methotrexátem. U části nemocných je ale léčba methotrexátem z různých důvodů kontraindikována a proto je asi 30 % pacientů předepisována biologická léčba v monoterapii. Ovšem methotrexát neužívá také mnoho nemocných, kterým je lékařem předepisován a proto je podíl monoterapie biologiky zřejmě výrazně vyšší než ukazují údaje z registrů biologické léčby.

Přednáška, která zazněla v březnu 2012 na Jarním semináři se zabývá monoterapií biologickými léčivy, pro kterou má v ČR indikaci etanercept, adalimumab, certolizumab a  tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab.

Personalizace medicíny může zlepšit léčebnou odpověď a současně redukovat náklady na výzkum nových léčiv i zdravotního systému.