ASCO 2013 Kolorektální karcinom. Výsledky studií III. fáze

Přehled výsledků randomizovaných studií fáze III, které byly publikovány na letošním ASCO a věnují se farmakologické a chirurgické léčbě kolorektálního karcinomu. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobré odpoledne dámy a pánové. Dovolte mi, abych Vás seznámil s některými vybranými studiemi třetí fáze, které byly publikovány letos na ASCu, což je v podstatě nejvýznamnější konference, která je zaměřena na onkologii, odehrává se každý rok ve Spojených státech amerických. Zaměřím se pouze na studie třetí fáze, pár poznámek řeknu i k některým studiím druhé fáze. Některé mají vztah v podstatě pouze k protinádorové léčbě farmakologické, některé mají vztah i k léčbě chirurgické. Jako první bych zmínil studii FIRE, což je první randomizovaná studie, která proti sobě vztáhla dva způsoby cílené léčby u pacientů s divokým typem onkogenu KRAS. To jsou ti pacienti, u kterých můžeme použít jako léčbu jednak léčbu antiangiogenní, to znamená bevacizumab - Avastin, jednak můžeme u těchto pacientů použít léčbu inhibitory proti epidermálnímu růstovému faktoru, kam patří lék cetuximab a panitumumab, tedy Vectibix a Erbitux. Tato studie byla realizována v Německu, v Rakousku. Byla sponzorována firmou Merck, bylo do ní zařazeno celkem sto padesát center a bylo tam zařazeno celkem necelých šest set pacientů s divokým typem KRAS. Všichni tito pacienti dostali chemoterapii FOLFIRI, to znamená kombinaci běžnou, kterou používáme v běžné praxi, je to kombinace cytostatika irinotekan, fluorouracil a leukovorin. S tím že studiové rameno bylo rameno v kombinaci s cetuximabem a srovnávací rameno bylo rameno se stejnou chemoterapií v kombinaci bevacizumabem, tedy s Avastinem. Primárním cílem této studie byla odpověď na léčbu, to znamená zjistit, u jak velkého procenta pacientů dojde ke zmenšení metastáz. To bylo cílem. Tato kombinace, léčba inhibitory EGFR, byl předpoklad, že je v tomto účinnější než léčba angiogenní. A tato studie to měla potvrdit. To byl primární cíl studie. Sekundární cíl bylo přežití bez progrese, celkové přežití a další obvyklé parametry jako bezpečnost léčby, důležitý parametr sekundární resekabilita jaterních metastáz. Ta studie byla dobře vybalancovaná mezi oběma rameny. Ti pacienti byli stejní, ať byli léčeni jedním nebo druhým způsobem. Stejný věk, stejný rozsah onemocnění, obdobný výkonnostní stav. Co se týče toho primárního cíle studie, to znamená toho, jestli oba dva léčebné režimy zmenší metastázy nebo který režim bude účinnější v tom smyslu, kdy dosáhneme dříve a většího zmenšení metastáz, tak se ukázalo, že oba dva tyto postupy mají obdobný způsob nebo obdobné výsledky ve smyslu response rate, odpovědi na léčbu. S tím, že byla vytvořená podskupina pacientů, to bylo naplánováno dopředu, zjistit, zda pacienti, kteří absolvují nejméně tři cykly chemoterapie, jestli u této podskupiny není účinek větší. A u této podskupiny se skutečně ukázalo, že léčba cetuximabem vede k trochu větší odpovědi na léčbu. Problém je ten, že v reálné praxi nemáme šanci zjistit, kteří pacienti do této skupiny budou patřit. To znamená, že reálnou praxi odráží tato skupina první. To znamená všichni pacienti zařazení do léčby. A ukazuje se, že oba dva tyto způsoby léčby jsou stejně účinné v tomto smyslu. To ukazuje i tato tabulka, která ukazuje stupeň odpovědí, stupeň kompletních remisí, částečných odpovědí, stabilizace onemocnění, ta ramena jsou v tomto vyrovnaná. Sekundární cíl přežití bez progrese - ukázalo se zase, že tato dvě ramena jsou stejně účinná. A zajímavé bylo, při vědomí toho, že léky mají stejný účinek ve smyslu zmenšení metastáz, stejný účinek ve smyslu přežití bez progrese, také zde byly ty výsledky obdobné, tak lehce prodloužené přežití, ale statisticky signifikantní, protože se bavíme o čísle pětadvacet měsíců proti osmadvacet celých sedm měsíce, to bylo v rameni s cetuximabem. Přičemž je důležité, že medián podávání této léčby první linie (to znamená jak dlouho jsme podávali tuto léčbu) ani v jednom rameni nedosáhl šest měsíců a ty křivky se oddělují někde na hranici dvou let. Všichni tito pacienti poté, co se zhoršili na první linii, byli léčeni dalšími způsoby léčby, absolvovali druhou, třetí a možná i některé další linie, přesně to nebylo doposud publikováno. Akorát se ukazuje, že v podstatě je zhruba vyrovnané množství pacientů nebo že ta léčba v dalších liniích je přibližně rozvrstvená pravidelně mezi obě ramena v tom smyslu, kterých cytostatik se tito pacienti dotkli. Ale už nám to nijak nedefinuje to, jestli byl použit například kontinuální režim s fluorouracilem nebo bolusový, s tím že účinnost je rozdílná, jestli byl použit fluorouracil nebo byla použita perorální forma chloropyrimidinu, kapecitabin. Ukazuje se tedy, vzhledem k tomu, že ta léčba trvala pouze pět měsíců a ta ramena té studie se rozdvojila až někdy před dvěma lety, nebo po uplynutí dvou let, tak že za rozdíl v celkovém přežití pravděpodobně může léčba v následujících liniích. Response rate, to znamená účinnost léčby, je to třeba ta situace, kdy potřebujeme dosáhnout zmenšení metastáz, abychom došli k nějaké resekabilitě, tak je obdobná účinnost v obou dvou ramenech. Plyne tedy z tohoto nějaký závěr? Myslím si, že z toho plyne ten závěr, že se můžeme svobodně rozhodnout mezi oběma režimy, ta účinnost je stejná. A to se bavíme o populaci s divokým typem KRAS. Z toho, že nebyl žádný rozdíl v přežití bez progrese mezi těmito léky, tak zase z tohoto něco plyne. Pro praxi z toho také neplyne nic, tato účinnost je stejná. A z toho, že bylo delší přežití v rameni s cetuximabem o tři měsíce, a toto přežití bylo signifikantní, tak z toho něco plyne. Nelze úplně přesně říci, co za toto přežití může. Já jsem si tady dal takovou tabulku. Tu jsem objevil asi před týdnem. Je to tabulka, která zobrazuje hodnocení skupiny, která se jmenuje Research To Practice, což je americká skupina z Miami, která se snaží nějakým způsobem transformovat výsledky klinických studií do reálné praxe pro praktikující americké onkology. A tady bych jenom ukázal, to jsou v podstatě profesoři z Mayo kliniky, z Harvardu, z Ohia, z Yale. Jaký význam má tato studie pro jejich reálnou praxi. To je tady v tom třetím sloupečku. V podstatě jestli výsledky tady té studie FIRE-3 nějakým způsobem ovlivňují jejich reálnou praxi. Většina odpověděla, že ne, zatím, že nelze říct. Dva odpověděli, že ano a že budou méně používat cetuximab. Je to proto v tom zdůvodnění, že v podstatě doposud ho používali raději, protože předpokládali, že bude vyšší response rate, že častěji dosáhnou zmenšení metastáz. Pokud je to zmenšení stejné oběma léky, tak tito lékaři dají přednost jinému způsobu léčby. Zmínil bych se v rychlosti jenom o studii, která se jmenuje New EPOC. To byla velmi zajímavá studie s takovým kontroverzním výsledkem. Týká se situace, kdy máme operabilní jaterní metastázy, ale je to ta situace, kdy to není jedna solitární metastáze, kterou jednoduše odoperujeme, ale je to třeba více metastáz, ale tyto metastázy musí být technicky resekabilní. Doposud podle současných pravidel byl nejlepší způsob léčby použít tak zvanou perioperační chemoterapii. Podáme chemoterapii před operací, zresekujeme a podáme chemoterapii po operaci. Tento způsob byl testován proti samotné chirurgické léčbě a vyšla lepší ta perioperační terapie. Je otázka, jestli není lepší odoperovat a podat následně adjuvanci. To řeší studie, která také probíhá ve Spojených státech, má necelých sedm set pacientů, bude publikována příští rok pravděpodobně. A to, o čem mluvím, ta studie New EPOC, je to studie třetí fáze z Velké Británie, akademická studie, nebyla tedy sponzorována farmaprůmyslem, do které byli zařazeni pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří měli metastáze pouze v játrech a které byly resekabilní. Na druhou stranu jsou to pacienti, kterým v běžné praxi chemoterapii podáváme. Tito pacienti všichni byli wild type, s divokým typem KRAS, bylo jim podáno buď dvanáct týdnů chemoterapie před operací, resekce, dvanáct týdnů chemoterapie po operaci, anebo totéž, chemoterapie plus cetuximab, resekce, chemoterapie plus cetuximab. Ta randomizace tedy byla mezi tím, jestli podat samotnou chemoterapii nebo přidat cetuximab v okamžiku, kdy šlo o resekabilní jaterní metastázy nebo hraničně resekabilní. To znamená, že chirurg si nebyl jistý, jestli dosáhne R0 resekce, bylo akceptovatelné, že by při operaci dosáhl R1 resekce. Výsledek - já to řeknu stručně. V rameni s cetuximabem dosažen větší response rate, větší procento pacientů dosáhlo zmenšení metastáz, ale překvapivě jak přežití bez progrese, tak potom i trend k celkovému přežití byl horší v rameni s cílenou léčbou. A to ve všech podskupinách, ať podle počtu metastáz, podle druhu podané chemoterapie, pouze malá podskupina pacientů, kteří byli léčeni kontinuálním fluoropyrimidinem s irinotekanem, tak zde ten cetuximab měl určitý význam, menší. Ale nábor do této studie byl předčasně zastavený, protože byl trend k horšímu přežívání v případě, že byla použita cílená léčba. Pro praxi nám to ukazuje to, že u resekabilních jaterních metastáz je místo pro chemoterapii, cílená léčba není nutná. Jak to tedy je? Protože doposud i v ESMO guidelinech i v NCCN guidelinech se objevuje to, že pokud potřebujeme metastázy zmenšit nebo je to lepší, když se zmenší, tak použít cílenou léčbu. Tak myslím si, že na to dá odpověď velká studie, která bude publikovaná příští rok, do které bude zahrnuto necelých tři tisíce pacientů ze Spojených států. Je to zase akademická studie, kde jsou pacienti s divokým typem KRAS, to znamená tam, kde jsou možné všechny způsoby léčby, jak antiangiogenní, tak anti EGFR. Randomizování pravidelné, buď bevacizumab - Avastin, nebo cetuximab - Erbitux. Tato studie nám nabídne určitě spoustu zajímavých výsledků. A poslední věc, o které bych se zmínil, je stav KRAS a NRAS. O tom mluvil už pan profesor Vyzula. Doposud jsme testovali pouze onkogen KRAS, což je onkogen, který v případě, že má divoký typ, nám ne zajišťuje účinnost, ale nevylučuje účinnost inhibitorů proti epidermálnímu růstovému faktoru. Ale v případě jeho mutace, toho onkogenu KRAS tyto inhibitory nefungují. A stejně jako KRAS na kodonu 2 funguje i NRAS - to znamená, že v podstatě celá ta rodina těch onkogenů RAS funguje stejně. A ukázalo se, že v případě panitumumabu, pokud ho dobře indikujeme u divokého typu RAS, tak se signifikantně prodlužuje přežití. Je to přežití šestadvacet měsíců proti dvaceti měsícům. Těch šestadvacet měsíců je v první linii léčba kombinací FOLFOX - panitumumab proti chemoterapii samotné. Pokud ovšem tuto chemoterapii podáme v případě divokého typu KRAS, na který jsme doposud testovali, a je tam mutace na jiném místě té skupiny RAS, tak tato léčba nefunguje, naopak má horší výsledky proti chemoterapii samotné. Tím chci říct jenom to, že v případě indikace panitumumabu musíme znát vždy výsledek mutačního stavu onkogenu RAS. Přežití bylo šestadvacet měsíců. Tady tento snímek nám už ukázal pan profesor Vyzula. Přežití v registru Corect dosahuje sedmadvaceti měsíců - to znamená registrační studie pro panitumumab šestadvacet měsíců, naše běžná praxe medián sedmadvacet měsíců, myslím si, že to neděláme špatně. Pacientů je přes čtyři tisíce, nevím, jestli je to na tom slidu uvedené, je to přes čtyři tisíce pacientů, ale jsou to pacienti, kteří byli indikováni na léčbu cílenou, to znamená pacienti, kteří prošli komplexním onkologickým centrem a nějakým způsobem byli takto manageováni. Závěry pro praxi. Odpověď na léčbu u pacientů s divokým typem KRAS v kombinaci s chemoterapií FOLFIRI je stejná jak s Avastinem, tak s Erbituxem. Výsledky studie New EPOC ukazují, že pokud máme resekabilní metastázy, tak se nemusíme tlačit do nějaké cílené léčby, lepší je podat chemoterapii samotnou. A je zřejmé, že mutační stav onkogenu RAS je nový marker, který musíme vyšetřovat u našich pacientů, tak abychom jim mohli poskytnout optimální léčbu v kterékoliv linii. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Pracovní setkání onkologů a chirurgů 2013 - webcast.

Související články

Úvodní přednáška bloku s kazuistikami byla zaměřena na důležitost předoperačního stagingu u pacientů s tumorem rekta.  

Přednáška zazněla na Pracovním setkání onkologů a chirurgů (nejen) Jihomoravského kraje a přináší přehled perkutánních a intravaskulárních metod a jejich užití v léčbě  metastazujícího karcinomu kolorekta.  

Radioterapie snižuje riziko lokální recidivy a má pozitivní vliv i na celkové přežití. Předoperační konkomitantní chemoradioterapie působí i na vzdálená metastatická ložiska a má lepší léčebné výsledky než samostatná radio- či chemoterapie. Přednáška hovoří o indikacích, efektu, výhodách a nevýhodách neoadjuvantní a adjuvantní radioterapie u karcinomu rekta a o přidání chemoterapie k předoperační radioterapii. V závěru  se přednášející věnuje i speciálním technikám radioterapie jako je stereotaktická radioterapie/radiochirurgie.