Prevence a včasné rozpoznání rizik: jak poznat pacienta, kterého je vhodné poslat do centra péče

Kolorektální karcinom je zhoubné onemocnění, jehož etiologie a patogeneze je komplexní a heterogenní – zahrnuje kombinaci zevních faktorů, diety a genetické predispozice.

Prevence a včasné rozpoznání rizik: jak poznat pacienta, kterého je vhodné poslat do centra chirurgické či onkologické péče

MUDr. Jiří Bartoš, MBA; MUDr. Marek Sochor
Komplexní onkologické centrum Krajské nemocnice, Liberec

Úvod

Kolorektální karcinom (CRC) je zhoubné onemocnění, jehož etiologie a patogeneze je komplexní a heterogenní – zahrnuje kombinaci zevních faktorů, diety a genetické predispozice. Odhalení specifických vyvolávajích faktorů je výzvou do budoucna. V posledních letech bylo zaznamenáno pouze malé zlepšení přežití pacientů s generalizací onemocnění. Na prvním místě proto zůstává snaha o účinnou prevenci, detekci a léčbu časných stadií. Jako nadějné se jeví pokroky v molekulární biologii, které umožnily definovat geny zodpovědné za konkrétní hereditární jednotky, a dále odhalení molekulárních alterací podílejících se na iniciaci a progresi sporadických forem onemocnění. Na tyto základní komponenty musí navazovat adekvátní a komplexní léčebná péče pro dosažení co nejlepších výsledků pro pacienty ve všech stadiích onemocnění.

Kancerogeneze

Benigní léze diagnostikované v tlustém střevě se obecně nazývají polyp. Ve většině případů se jedná o hyperplastický typ bez rizika maligního zvratu. Naproti tomu adenomové polypy jsou jasně definovanou prekancerózou s vysokým rizikem rozvoje CRC. Vyrůstají ze žlázového epitelu a jsou typické dysplastickou morfologií a abnormální diferenciací epitelových buněk. Prevalence adenomů je v 5. deceniu asi 25 %, a v 7. deceniu dokonce 50 %. Riziko maligního zvratu adenomu většího než 1 cm je asi 15 % v 10letém intervalu. Longitudinální studie jasně prokazují snížení rizika rozvoje CRC u pacientů po úspěšných polypektomiích.1 Jednotlivci s vrozenými genetickými syndromy (FAP, HNPCC), kterým není provedena včasná kolektomie, mají rozvoj CRC mezi 3. a 5. deceniem.2

Molekulární biologie a genetické syndromy

V minulých letech, v souvislosti s pokroky v molekulárně biologických metodách, byla stanovena prevalence a původ mutací v mnoha onkogenech a tumor-supresorových genech podílejících se na vzniku a vývoji CRC. Konverze protoonkogenů na onkogeny může být způsobena bodovými mutacemi, přeskupeními genů ovlivňujících genovou strukturu a funkci. Dále mohou být způsobeny přeskupeními na chromosomální úrovni a genovými amplifikacemi s poškozením regulované exprese protoonkogenů. Zatím byly odhaleny pouze somatické mutace protoonkogenů u CRC. Inaktivace tumor-supresorových genů může být způsobena mutacemi, ztrátou genu a epigenetickými alteracemi. I přes dominující somatické mutace, germinální mutace v tumor-supresorových genech určují predispozici k CRC u některých hereditárních syndromů spjatých s CRC.
Jak již bylo řečeno, vrozené syndromy s vysokou penetrancí se podílejí na rozvoji CRC přibližně v 5 %. Jedná se především o familiární adenomatózní polypózu (FAP) a hereditární nepolypoidní kolorektální karcinom (HNPCC).3,4 Souvislost s CRC má také Peutz-Jeghersův syndrom, Cowdenova choroba a syndrom juvenilní polypózy. FAP je autosomálně dominantní syndrom s frekvencí 1 na 8 000, podílející se 0,5 % na všech případech CRC.5 Stovky a tisíce adenomů se vyvíjejí u postižených jedinců do 3. až 4. decenia, celoživotní riziko neřešených polypů na rozvoj CRC je 100 %. Variantami FAP jsou Gardnerův syndrom a Turcotův syndrom. Mutace v genu APC jsou společné pro všechny varianty syndromu.5 HNPCC se podle odhadů podílí na rozvoji CRC 2–4 %.6 Před objevem genové podstaty sloužila k odlišení od FAP Amsterdamská kritéria.

Primární a sekundární prevence

Výživové faktory a nutriční doplňky

V minulosti byly provedeny mnohé studie s výživou a nutričními doplňky. Australská studie, která snížila příjem tuků o 25 % a přidala do stravy β-karoteny, neprokázala snížení rozvoje adenomů ve střevě.7 Další studie se suplementací β-karotenů neprokázala snížení rozvoje adenomů.8 Největší studie byla provedena u pacientů s recentním odstraněním polypů. Byli randomizováni do 2 větví, suplementace β-karotenu, vitaminu C a E opět neprokázala snížení incidence adenomů.9 Další zpráva z této studie přinesla závěr, že užívání alkoholu a cigaret vedlo ke zvýšení výskytu adenomů u intervenční skupiny. U těch, kteří pravidelně nekouřili a nepili alkohol, byl snížený výskyt adenomů. Metaanalýza studií s hladinami vitaminu D prokázala snížení rizika vývoje adenomů a CRC u pacientů s vyššími hodnotami vitaminu D.10 Některé studie prokázaly význam suplementace kalcia, největší z nich byla vedena Baronem a spol.11 Zdá se, že potřebné denní množství kalcia kulminuje kolem 1 000 mg/den, výsledky jsou lepší u těch se zvýšenými hladinami vitaminu D. Pozitivní výsledky se potvrzují ve sledování přibližně s 10letým odstupem, proto kratší observační studie selhávají v průkazu protektivního vlivu.12 Foláty, vitamin B6 a B12 mohou být důležité pro redukci CRC a dalších nádorů (prsa, pankreatu). Foláty jsou zodpovědné za metylaci, opravy a syntézu DNA, a jsou tak klíčovým faktorem buněčného růstu a proliferace. Epidemiologické studie prokázaly vazbu mezi nízkými hodnotami folátů a rizikem zvýšeného výskytu CRC.13 Dlouhodobé užívání stravy bohaté na foláty snižuje riziko CRC o 20 %–70 %.14 Studie s pyridoxinem také prokázaly snížení rizika, opět s inverzním vlivem zvýšeného příjmu alkoholu.15 Studie zaměřená primárně na chemoprevenci CRC užíváním nutričních doplňků s foláty neprokázala redukci incidence adenomů.16 Další rozsáhlé studie probíhají a je nutné vyčkat na jejich výsledky. Výsledky proběhlých studií zatím nedoporučují suplementaci folátů, mimo přirozený příjem ve stravě, za účelem snížení rizika rozvoje nádorových onemocnění.

Farmakologická prevence

V souvislosti s CRC bylo zkoušeno užívání NSAID (sulindac, kyselina acetylsalicylová, inhibitory COX-2) s různými výsledky – některé studie prokázaly supresi vývoje adenomových polypů a regresi polypů již přítomných.17–20 Závěry jiných studií byly poněkud rozporuplné. Tendence k pozitivním výsledkům byla spíše u jedinců se zvýšeným rizikem, zatímco studie s osobami se standardním rizikem neprokázaly, po intervenci s NSAID, snížení incidence CRC ani mortality na tuto malignitu.21,22 Každodenní použití pro osoby se standardním rizikem rozvoje CRC je navíc provázené neúměrnými riziky. Pro selektivní inhibitory COX-2 je to zvýšené riziko rozvoje infarktu myokardu a dalších tromboembolických komplikací, pro neselektivní pak riziko gastrointestinálního krvácení. V současnosti proto není doporučeno využívat u pacientů se standardním rizikem NSAID jako chemopreventivní opatření.

Screening

Screeningové metody musí splňovat přesně definovaná kritéria; kolorektální karcinom je ideálním vzorem pro screeningové postupy. Je známá sekvence adenom – karcinom; adenomy se vyvíjejí dlouhou dobu, proto umožňují včasný záchyt při dobře vedeném screeningu.
Standardní populace v riziku CRC je definována jako muž nebo žena nad 50 let bez osobní a rodinné anamnézy polypů, CRC nebo krvácení z gastrointestinálního traktu. V současnosti je nejúčinnější preventivní a screeningovou metodou přímá kolonoskopie, která umožňuje při detekci polypu i jeho přímé odstranění. Test na okultní krvácení (FOBT) prokázal v mnoha randomizovaných studiích přesvědčivý účinek, jeho využití je plně doporučováno. Novější imunochemické metody nahradily starší, jejich výhoda spočívá v detekci pouze lidské krve, ne krve ze stravy.23 Vykazují nižší falešnou pozitivitu, při zachovaném nízkém procentu falešné negativity studie prokázaly až 81% snížení mortality.24
Flexibilní sigmoideoskopie umožňuje podrobné vyšetření rekta, sigmatu a colon descendens. Nahradila rigidní vyšetření a je celosvětově uváděna v současných platných doporučeních. 25 Odhaduje se, že flexibilní sigmoideoskopií odhalíme 60–83 % nádorů a polypů nalezených při kolonoskopii. Observační studie prokazovaly významné snížení mortality a incidence u CRC při použití flexibilní sigmoideoskopie. V současnosti se vyčkává do definitivního zhodnocení dvou velkých randomizovaných studií, které mají stanovit skutečný účinek této metody, do jejich zhodnocení však zůstává sigmoideoskopie ve screeningových doporučeních.26,27
Kolonoskopie je přímou metodou k vyšetření celého tlustého střeva až do céka. O jejím významu svědčí 15–33% snížení mortality na CRC ve velkých studiích. Přímé zhodnocení účinku na mortalitu je přesto problematické a vychází se ze studií vedených primárně na FOBT, protože obecně kolonoskopie navazuje na pozitivní výsledek FOBT.28 V současných doporučeních národních a mezinárodních je kolonoskopie doporučována každých 10 let u osob se standardním rizikem. Doporučení vycházejí z observačních studií, protože účinek kolonoskopie nebyl zkoumán přímo.29 Vychází se z průměrné doby vývoje polypu do karcinomu. Využití kolonoskopie není bez rizik a komplikací. Kontrolované kolonoskopie udávají v průměru asi 21 % falešně nezachycených adenomů.30
Virtuální CT kolonografie je dražší a méně efektivní než kolonoskopie a není zatím doporučována jako screeningová metoda.31 Přesto je to metoda, která po kvalitní přípravě a po zhodnocení zkušeným radiologem přináší výsledky srovnatelné s přímou kolonoskopií.32 Její hlavní výhodou je menší invazivita a potenciálně lepší compliance pacientů. V případě pozitivního nálezu následuje vždy přímá kolonoskopie k bioptické verifikaci nebo terapeutickému řešení. Metaanalýza 30 CT kolonografických studií prokázala dobrou senzitivitu, lepší pro léze větší, přesto srovnatelnou s přímou kolonoskopií.33 MR kolonografie prokázala v jedné studii pro polypy nad 6 mm senzitivitu 65 % a specificitu 67 %. U polypů nad 10 mm byla senzitivita 75 % a specificita 93 %.34

Screening u populace se standardním rizikem (počínaje 50. rokem života)

  1. FOBT – ročně
  2. Flexibilní sigmoideoskopie – každých 5 let
  3. Kolonoskopie – každých 10 let

Screening u vysoce rizikové populace

Na základě rodinných nebo hereditárních rizikových faktorů lze definovat skupinu se zvýšeným rizikem. Implementace screeningu u vysoce rizikové populace je výzvou, v ideálním případě pokrývá přibližně 50 % indikovaných jedinců. Pro jedince s IBD nebo FAP se nejedná o screening v pravém slova smyslu, ale o surveillance. Vysoce rizikovou skupinu lze definovat kombinací vyššího věku, užívání alkoholu, kouření a vysokého BMI.35–37 U pacientů s podezřením na HNPCC se doporučuje časný a častý screening s kolonoskopiemi.

  1. Příbuzný prvního stupně s CRC anebo adenomový polyp nad 60 let nebo 2 příbuzní druhého stupně – stejně jako standardní riziko, ale zahájit ve 40 letech.
  2. Dva a více příbuzných druhého stupně s CRC nebo jeden příbuzný druhého stupně s CRC nebo adenomovým polypem pod 60 let – kolonoskopie každých 5 let od 40 let, nebo 10 let před věkem výskytu u nejmladšího příbuzného s CRC.
  3. Jeden příbuzný druhého nebo jakýkoliv příbuzný třetího stupně s CRC – stejně jako standardní riziko.
  4. Přenašeč mutace genu nebo v riziku FAP – sigmoideoskopie ročně od 10–12 let.
  5. Přenašeč mutace genu nebo v riziku pro HNPCC – kolonoskopie každé 1–2 roky od 20–25 let nebo 10 let před věkem výskytu nejmladšího příbuzného s CRC.

Kterého pacienta pozvat do centra chirurgické či onkologické péče?

Ideálně by mohl být každý diagnostikovaný onkologický pacient odeslán do centra chirurgické či onkologické péče – především ten, který by měl být léčen kurativně a u něhož je předpoklad indikace k centrové terapii (např. biologická léčba). Léčebný záměr by měl být posvěcen týmovým rozhodnutím. Že tomu tak není, je dáno nedostatečnou spoluprací všech zúčastněných. Nevyhovující komunikace a často i nevůle mezi jednotlivými pracovišti stejných odborností a různých zdravotnických zařízení i uvnitř jednotlivých nemocnic je realitou – např. indikace pacientů k biologické léčbě je výrazně vyšší než skutečné počty takto léčených pacientů – šance pro tento typ léčby se tak nedostává zdaleka všem, kteří ji potřebují. Příčinou může být i nejednotnost primární léčby a nerespektování doporučení odborných společností, dokonce i u léčby, kterou se zdravotní pojišťovny zavázaly hradit.38
Nerespektování faktických nákladů onkochirurgie plátcem pak dále umožňuje rozptýlenou péči na pracovištích, kde se setkávají s onkologickým pacientem jen vzácně, a o centralizaci vysoce specializované péče se může dále jen snít. Z druhé strany je také nutno připomenout, že kapacita onkochirurgických pracovišť a pracovišť, která mohou poskytovat léčbu v centru, je jistě v tuto chvíli omezená a že dobrá paliativní a symptomatická péče může být v rukou pracovišť mimo centra v celé síti stávajících ambulancí i lůžkových zdravotnických zařízení, nejlépe v součinnosti s centrem. Kvalitní komunikace mezi pracovišti různých odborností je podmínkou, respektování a vedení odbornými garanty rovněž. Podpora systému plátcem – zdravotními pojišťovnami – pak je absolutní nutností.
Pomineme-li ideální stav, vyjádřený kondicionálem v předchozím odstavci, je vhodné odeslat do centra každého pacienta s definovaným nebo suspektním hereditárním CRC, pacienta v pokročilém stadiu onkologického onemocnění potenciálně indikovaného ke kombinované biochemoterapii, k resekcím a jiným intervencím, pacienta s jaterními metastázami, s nedostatečným stagingem, dále vždy při rozpacích a nejistotách a podle vůle pacienta. „Boj“ o pacienta s CRC nesmí být předmětem marketingu zdravotníků či manažerů zdravotní péče, ale společným bojem o zdraví každého jednotlivého nemocného.

Literatura

  1. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med 1993;329:1977–81.
  2. Doxey BW, Kuwada SK, Burt RW. Inherited polyposis syndromes: molecular mechanisms, clinicopathology, and genetic testing. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:633–41.
  3. Merg A, Lynch HT, Lynch JF, et al. Hereditary colon cancer – part I. Curr Probl Surg 2005;42:195–256.
  4. Merg A, Lynch HT, Lynch JF, et al. Hereditary colorectal cancer – part II. Curr Probl Surg 2005;42:267–333.
  5. Galiatsatos P, Foulkes WD. Familial adenomatous polyposis. Am J Gastroenterol 2006;101:385–98.
  6. Gruber SB. New developments in Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) and mismatch repair gene testing. Gastroenterology 2006;130:577–87.
  7. MacLennan R, Macrae F, Bain C, et al. Randomized trial of intake of fat, fiber and beta carotene to prevent colorectal adenomas. J Natl Cancer Inst 1995;87:1760–6.
  8. Kikendall JW, Mobarhan S, Nelson R, et al. Oral beta carotene does not reduce the recurrence of colorectal adenomas. Am J Gastroenterol 1991;36:1356 (abst).
  9. ER, Baron JA, Tosteson TD, et al. A clinical trial of antioxidant vitamins to prevent colorectal adenoma. Polyp Prevention Study Group. N Engl J Med 1994;331:141–7.
  10. Gorham E, Garland CF, Garland FC, et al. Optimal vitamin D status for colorectal cancer prevention. A quantitative meta analysis. Am J Prev Med 2007;32:210–6.
  11. Baron JA, Beach M, Mandel JS, et al. Calcium supplements for the prevention of colorectal adenomas. The Calcium Polyp Prevention Study Group. N Engl J Med 1999;340:101–7.
  12. Wu K, Willett WC, Fuchs CS, et al. Calcium intake and risk of colon cancer in women and men. J Natl Cancer Inst 2002;94:437–46.
  13. Giovannucci E. Epidemiologic studies of folate and colorectal neoplasia: a review. J Nutr 2002;132:2350S.
  14. Jacobs EJ, Connell CJ, Patel AV, et al. Multivitamin use and colon cancer mortality in the Cancer Prevention Study II cohort (United States). Cancer Causes Control 2001;12:927–34.
  15. Larsson SC, Giovannucci E, Wolk A. Vitamin B6 intake, alcohol consumption, and colorectal cancer: a longitudinal population-based cohort of women. Gastroenterology 2005;128:1830–7.
  16. Cole BF, Baron JA, Sandler RS, et al. Folic acid for the prevention of colorectal adenomas: a randomized clinical trail. JAMA 2007;297:2351–9.
  17. Giardiello FM, Hamilton SR, Krush AJ, et al. Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 1993;328:1313–6.
  18. Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000;342:1946–52.
  19. Giardiello FM, Yang VW, Hylind LM, et al. Primary chemoprevention of familial adenomatous polyposis with sulindac. N Engl J Med 2002;346:1054–9.
  20. Smalley W, Ray WA, Daugherty J, Griffin MR. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and incidence of colorectal cancer: a population-based study. Arch Intern Med 1999;159:161–6.
  21. Cook NR, Lee IM, Gaziano JM, et al. Low-dose aspirin in the primary prevention of cancer: the Women's Health Study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:47–55.
  22. Gann PH, Manson JE, Glynn RJ, et al. Low-dose aspirin and incidence of colorectal tumors in a randomized trial. J Natl Cancer Inst 1993;85:1220–4.
  23. Rozen P, Knaani J, Samuel Z. Comparative screening with a sensitive guaiac and specific immunochemical occult blood test in an endoscopic study. Cancer 2000;89:46–52.
  24. Saito H, Soma Y, Koeda J, et al. Reduction in risk of mortality from colorectal cancer by fecal occult blood screening with immunochemical hemagglutination test. A case-control study. Int J Cancer 1995;61:465–9.
  25. U.S. Preventive Services Task Force. Guide to clinical preventive services: report of the U.S. Preventive Services Task Force, 2nd ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996.
  26. Atkin WS, Cuzick J, Northover JM, Whynes DK. Prevention of colorectal cancer by once-only sigmoidoscopy. Lancet 1993;341:736–40.
  27. Prorok PC, Andriole GL, Bresalier RS, et al. Design of the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial. Control Clin Trials 2000;21:273S.
  28. Mandel JS, Church TR, Bond JH, et al. The effect of fecal occult-blood screening on the incidence of colorectal cancer. N Engl J Med 2000;343:1603–7.
  29. Winawer S, Fletcher R, Rex D, et al. Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelines and rationale-update based on new evidence. Gastroenterology 2003;124:544–60.
  30. van Rijn JC, Reitsma JB, Stoker J, et al. Polyp miss rate determined by tandem colonoscopy: a systematic review. Am J Gastroenterol 2006;101:343–50.
  31. Vijan S, Hwang I, Inadomi J, et al. The cost-effectiveness of CT colonography in screening for colorectal neoplasia. Am J Gastroenterol 2007;102:380–90.
  32. Pickhardt PJ, Choi JR, Hwang I, et al. Computed tomographic virtual colonoscopy to screen for colorectal neoplasia in asymptomatic adults [comment]. N Engl J Med 2003;349:2191–200.
  33. Rosman AS, Korsten MA. Meta-analysis comparing CT colonography, air contrast barium enema, and colonoscopy. Am J Med 2007;120:203–10.
  34. Florie J, Jensch S, Nievelstein RA, et al. MR colonography with limited bowel preparation compared with optical colonoscopy in patients at increased risk for colorectal cancer. Radiology 2007;243:122–31.
  35. Davidson N. Genetic testing in colorectal cancer: who, when, how and why. Keio J Med 2007;56:14–20.
  36. Driver JA, Gaziano JM, Gelber RP, et al. Development of a risk score for colorectal cancer in men. Am J Med 2007;120:257–63.
  37. S, Fletcher R, Rex D, et al. Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelines and rationale-update based on new evidence. Gastroenterology 2003;124:544–60.
  38. www.linkos.cz/odbornici/info_praxe/standardy.php?t=1

Článek byl publikován ve speciální příloze časopisu Farmakoterapie (ročník 5, září 2009), pod názvem Kolorektální karcinom 2009, celé číslo naleznete zde.

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Úvodní přednáška bloku s kazuistikami byla zaměřena na důležitost předoperačního stagingu u pacientů s tumorem rekta.  

Přednáška zazněla na Pracovním setkání onkologů a chirurgů (nejen) Jihomoravského kraje a přináší přehled perkutánních a intravaskulárních metod a jejich užití v léčbě  metastazujícího karcinomu kolorekta.  

Radioterapie snižuje riziko lokální recidivy a má pozitivní vliv i na celkové přežití. Předoperační konkomitantní chemoradioterapie působí i na vzdálená metastatická ložiska a má lepší léčebné výsledky než samostatná radio- či chemoterapie. Přednáška hovoří o indikacích, efektu, výhodách a nevýhodách neoadjuvantní a adjuvantní radioterapie u karcinomu rekta a o přidání chemoterapie k předoperační radioterapii. V závěru  se přednášející věnuje i speciálním technikám radioterapie jako je stereotaktická radioterapie/radiochirurgie.