Postavení adjuvantní léčby u nemalobuněčného karcinomu plic

Reálná personalizace léčby hlavně u stadií IB bude možná po dokončení probíhajících studií a identifikaci dalších klinicky významných biomarkerů. Přednáška odezněla na Brněnských onkologických dnech 2015 v rámci Edukačního semináře Nemalobuněčný karcinom plic – nechirurgická léčba. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobrý podvečer, dámy a pánové, budu se věnovat adjuvantní léčbě u nemalobuněčného karcinomu plic, což je relativně specifický problém, protože se týká jen těch pacientů, kteří byli radikálně odoperování. S operabilitou karcinomu plic příliš spokojeni zatím nejsme, třeba že mírně stoupá. Ta operabilita se pohybuje kolem 13-15%. Mezi operovanými jsou samozřejmě pacienti z různých stádií. Ta adjuvantní léčba potenciálně se týká stádia IIIA, stádia IIA,B a v určitých případech stádia IB. Ta radikální resekce sama je hlavní léčebná metoda i u těchto nemocných, kteří vlastně mají to nejhorší za sebou. Bohužel dochází k tomu, že až u 50% během 5ti let se objeví recidiva nemoci, která vede k úmrtí, ať už to začíná recidivou lokoregionální nebo vzdálenými metastázami. Čili ani tato léčba není to ideální. Cíl adjuvantní terapie potom je eradikovat rozsev mikrometastáz nemoci, redukovat riziko recidivy a zlepšit celkové přežití těchto nemocných. Vnímání adjuvantní léčby je různé, chemoterapie je zatím základem, vychází ze studií, já vám je ukážu, které jsou už staršího data, které ale byly dostatečně veliké, měly ovšem úplně jiné podmínky, než jsou podmínky dnešní. Radioterapie sama o sobě není doporučována, její efekt po operaci byl spíše detrimentální, jsou tam samozřejmě různé výjimky postižení, například postižení uzlin typnu N2 a podobně. A také je třeba vycházet z toho, že ty studie, které hodnotily radioterapií, zase byli starší a my musíme uvažovat o tom, že dnes existují i jiné léčebné modality spojené s radioterapií, jak tady bylo už referováno. Co je zatím pořád víceméně zklamáním - biologická léčba nemá jednoznačné závěry. Celý ten systém vzešel z tzv. Cambridgské analýzy z roku 1995, kde bylo podrobně zpracováno 58 souborů pomocí metaanalýzy devíti 9387 pacientů, z nichž 1394 mělo kombinaci operace a chemoterapie, v té chemoterapii tehdy prakticky účinkovala pouze cisplatina. Dosáhlo se 13% redukce relativního rizika smrti a 5% zlepšení absolutního přežívání během 5ti let. Bylo to relativně přesvědčivé natolik, že bylo uskutečněno několik dalších multicentrických adjuvantních studií s větším množstvím pacientů, říkalo se tomu Big Adjuvant Trials. Metaanalýza těchto studií, která využila 4584 pacientů ukázala s modernější léčbou stejné výsledky jako původní Cambridgská analýza, 11% relativní benefit, 5% absolutní benefit pro 5ti leté přežívání. Zase ty výsledky byly jednoznačné pro stádia II a IIIA, potom retrospektivně se ukázalo, že to stádium IB profituje, pokud je nádory větší než 4 cm, můžeme to dále omezit stavem výkonnosti 0-1 a rozumným limitem věku 75 let, protože jsou studie, které ukazují, že pacienti starší většinou už z této léčby neprofitovali. Nejlepší kombinace byla s vinorelbinem a cisplatinou. Byla provedena celá řada dalších metaanalýz, které využívaly individuálních dat pacientů jenom z části byly, to byly první dvě, ale výsledky byly naprosto shodné. Tady je největší adjuvantní metaanalýza LACE a vidíte, že poctivě vzala v úvahu ty největší studie, tady jsou počty pacientů, kteří dostávali - nebo celkem byli zařazeni do té studie - adjuvantní léčbu, ani u některých z nich, byl to British Lung Trial například, ani nedošlo ke zlepšení adjuvance. Ono záleželo na chemoterapii, která byla podána, v té chemoterapii dominoval vinorelbin, pak byl ještě používán mitomycin, vindesin, ifosfamid, zase léky, které už v dnešní době příliš nepoužíváme. Navíc ty velké studie, když medián sledování byl delší než 5 let, ukázaly, že pacienti jsou pod jinými vlivy, než je pouze adjuvantní chemoterapie a ten efekt adjuvantní chemoterapie v přežívání v 5ti letém sledování se pomalu vytrácel u některých studií. Toto byla ovšem největší studie IALT, kde se ukázalo, že ti pacienti potom umírali zřejmě častěji v souvislosti s tou adjuvantní chemoterapií. A nakonec ten výsledek po 7,5 letech byl takový, že přežití s adjuvantní chemoterapie nebo bez ní bylo stejné. Nutno říct, že například ANITA při dlouhodobém sledování, což je jiná podobná studie s vinorelbinem, tento efekt nezaznamenala. Další věc je ta, že při použití cisplatiny standardního dubletu docházelo k úmrtí, to úmrtí bylo v průměru 0,9%, na chemoterapii u pacientů, kteří byli radikálně odoperovaní, což je v podstatě ztráta života u pacienta s dobrým výhledem, u pacientů nad 80 let to byla 3%, kteří zemřeli na chemoterapii v bezprostřední souvislosti. Takže otázka je, jak snížit toxicitu. V tom výhledu snížení toxicity se objevuje carboplatina, kde v jedné velké studie 344 pacientů ovšem u nižších stádiích, bylo toto stádium IB, se podával s carboplatinou paklitaxel a tam sice bylo po 4 letech dosaženo 12% zlepšení celkového přežití, ale ten efekt dále už nepokračoval a pouze u nádorů nad 4 cm z ad-hoc analýzy se ukázalo, že tam nějaký benefit byl. Co byl ale rozdíl, byl v tom, že compliance byla velmi dobrá a 86% pacientů dokončilo tu adjuvantní chemoterapii plánovanou, což jsou 4 cykly na rozdíl od adjuvantní chemoterapie cisplatinou, kde to dokončování bylo kolem 50-60% a nebylo žádné úmrtí ve vztahu k podané léčbě. Potom existuje ještě řada další studií fáze II s dobrými výsledky v kombinaci s carboplatinou, snížení toxicity se dá dosáhnout také podáním pemetrexedu s cisplatinou, tato kombinace nemá žádnou velkou studii, ale NCCN guidelines ji na adjuvantní chemoterapii doporučují. Konkrétní výsledky těchto studií, tak já jsem vzal ty největší - IALT a ANITU, protože na ní jsme se podíleli, tam byla podávána cisplatina, v IALTU byla trošku nehomogenita v tom, že byl podán vinorelbin, vindesin, vinblastin a etopozid s cisplatinou, v Anitě pouze vinorelbin, který v těch metaanalýzách prokazoval nejlepší účinnost. Takže u těchto pacientů přežívání celkové bylo 5,48 let, čas do progrese 3 roky, 5ti leté přežití v celku od 45 do 50%. Myslím si, že málokterá země momentálně má nějakou srovnávací vlastní studii, my máme tady tyto dvě, jsou to studie při podávání cis nebo carbplatiny s orálním vinorelbinem, zařazeno celkem kolem 360 pacientů a my jsme teď už vyhodnotili tyto studie i s celkovým přežitím, ten medián switche je 3,7 let. Switch znamená, že orální vinorelbin byl podán v den 1 intravenózně zároveň s cis nebo carboplatinou a den 8 orálně. Zatímco v té studii FONA jsme podávali vinorelbin už pouze orálně. Tam zatím máme 3 leté přežití, vidíme, že to 5ti leté přežití při použití kombinace orálně - intravenózně vinorelbin bylo srovnatelné s 5ti letým přežití ANITY, bylo lepší než přežití u IALTU a zase neměli jsme tam žádné úmrtí v souvislosti s léčbou, dokončování chemoterapie bylo kolem 98%. U hodnocení adjuvance obecně je vždy třeba se zaměřit vlastně, jaké bylo složení těch jednotlivých stadií, protože samotné přežívání stádia IIIA vede k tomu, že samozřejmě ta prognóza je horší. U těchto studií bylo těch nejhorších stádií přes 30%, v těch novějších se pak ukazuje, že stádia IIIA se do studií nějak zařazují méně. Prognostické a prediktivní markery celého tohoto dění jsou dané pohlavím, kouřením, kvalitou života, věkem a hlavně tedy stagingem a celkovou výkonností. Z těch novějších se potom ukazuje, do jaké míry byly pozitivní uzliny, kolik skupin, jak byly velké, histologický typ pravděpodobně nehraje roli, byl pouze naznačen u studie ANITA, grading roli hraje a to, co se teď více sleduje, tak hlavně u těch menších nádorů je invaze do cév, ať už lymfatických nebo artérií a invaze do viscerální pleury. Z těch molekulárních biomarkerů se zatím žádný nějak neprojevuje, budu o tom ještě hovořit, jsou studie, které ukazují, že když se vezme paleta těchto prognostických genetických biomarkerů, tak se ukazuje, že význam mají, ale pro praxi to bohužel nemá velký význam. My se dnes u těch adjuvantních studií dostáváme do fáze, kdy se velmi těžko hodnotí dlouhodobé přežívání kolem těch 5ti let, protože za celou tu dobu v dnešní době ti pacienti mají řadu dalších druhů léčby, ať už je to léčba biologická, může to být i imunoterapie, druhé linie, třetí linie a podobně, což v těch původních studiích nebývalo, o to to měli tehdy lehčí. Tendence k biologické léčbě jsou už dlouhodobé. Bohužel ta první zásadní studie, kde se podával v adjuvanci gefitinib dopadla jednoznačně negativně a dopadla negativně i při zpětné analýze, kde se vyšetřovaly EGFR mutace. Pak proběhly nějaké další studie, které se snažily dokazovat, že dvouletém přežívání má trend ke zlepšení, když se podá adjuvantně biologická léčba nebo retrospektivně se hodnotily chirurgické databáze, kde se také ukazovalo, že tam nějaký trend lepšího přežívání je. A čekalo se na poměrně velkou studii RADIANT, kde se po chemoterapii podával erlotinib. Tady ještě jen vliv EGFR mutací na přežití, toto je observační rameno, vidíme, že nemocní bez mutací měli naznačené horší přežití, ale signifikantní tam výsledek nebyl, stejně tak jako u těch, co dostávali nějakou léčbu. A tady se na ukazuje ta původní studie, kde bylo plánováno 503 pacientů, začala v roce 2002 a podával se gefitinb 250 mg na den, plánovaná léčba nějak empiricky se určila 2 roky na biologickou léčbu pro adjuvanci. Bohužel už interim analýza ukázala, že ti, co dostávali biologickou léčbu, měli horší medián přežití a horší čas do progrese, takže celá studie dopadla spíše varováním. My jsme, jak jsem říkal, čekali na studii RADIANT, jejíž výsledky byly prezentovány vloni na ASCU. v této studii se podával erlotinib u pacientů, kteří měli expresi EGFR, stádia IB-IIIA po kompletní resekci, nebyla tam podávána radioterapie a 4 cykly standardní platinové chemoterapie byly nepovinné, takže 53% mělo chemoterapii a po ní byli randomizováni do ramene s erlotinibem 2:1 a placebem. Výsledek byl bohužel takový, že ty výsledky se nelišily, čas do progrese, což byl hlavní cíl, byl 50 měsíců u erlotinibu a 48 měsíců u placeba. Znovu se udělala analýza EGFR mutací, z těch pacientů mělo 161 pozitivní EGFR mutace. A zase při randomizaci těchto pacientů, což nebyla původní strategie, se dospělo závěru, že ti, co měli erlotinib a měli mutace, měli čas do progrese 46 měsíců, ti, co měli placebo a mutace měli pouze přežití 28,5 měsíců. Po této stránce byl výsledek matematicky pozitivní, ale vzhledem k tomu, že síla studie byla postavena na tom celkovém počtu pacientů, nikoli na počtu pacientů, kteří měli mutace, tak celkový výsledek byl hodnocen negativně opět. Bohužel, i když ten trend je tady celkem zřejmý. Dále co může negativizovat ty výsledky, je to, že v podstatě jenom část nemocných dokončila plánovanou léčbu a vyskytly se tam komplikace buď s dodržováním režimu, nebo s vedlejšími účinky, takže v podstatě 35% nemocných tu léčbu nedokončilo. Výsledek je tedy zase zklamáním pro biologickou léčbu v adjuvanci a byla navržená nová studie ALCHEMIST, která se týká jak EGFR mutací, tak ALK-pozitivity a uvidíme, jak dopadne tato studie. S inhibitory angiogeneze opět běží studie, která ještě nebyla dokončena, i když už měla být, podává se bevacizumab. A je i studie, kde se podává bevacizumab zároveň s erlotinibem. O studiích s imunoterapií, u použití MAGE-A3 se ukázalo, že bohužel tato rekombinovaná vakcína nezaznamenala žádný efekt, ale o tom už tady hovořila profesorka Peters, takže bohužel vakcíny v adjuvantní chemoterapii asi už neuvidíme. Závěrem se dá říct, že nadále zůstává standardní adjuvantní chemoterapie u pacientů se celkovým stav 0-1, do 75 let, v kombinaci v dubletu s cisplatinou, má ale poměrně úzký terapeuticko-toxický index a je třeba hledat méně toxické režimy. Biologická léčba naznačuje, že u některých pacientů může být efektivní, ale nebude jednoduché tento efekt prokázat a zřejmě tato léčba není primárně kurativní, takže se bude nadále muset opírat i o tu chemoterapii nebo léčbu jinou. A ta personalizace také bohužel zatím ještě nemá ideální modus a další biomarkery se hledají. Tak dá se říct, že pro adjuvantní léčbu a její hodnocení je třeba vhodný lék, vhodně vybraný pacient a hlavně vůle čekat na výsledky, což je v dnešní době velký problém. Děkuji.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2015 - přehled natočených přednášek.

Podívejte se i na další přednášky webcastu Edukační seminář: Nemalobuněčný karcinom plic – nechirurgická léčba.

Související články

Přehledová přednáška zahrnuje epidemiologické trendy a shrnuje výsledky léčby nemalobuněčného karcinomu plic na datech z registru TULUNG. Přednáška odezněla na Brněnských onkologických dnech 2015 v rámci Edukačního semináře Nemalobuněčný karcinom plic – nechirurgická léčba.

Přednáška odezněla na Brněnských onkologických dnech 2015 v rámci Edukačního semináře Nemalobuněčný karcinom plic – nechirurgická léčba.

Konkomitantní chemoradioterapie je léčbou volby stadia III NSCLC u operabilních, inoperabilních „fit“ i „poor prognosis“ pacientů . Přednáška odezněla na Brněnských onkologických dnech 2015 v rámci Edukačního semináře Nemalobuněčný karcinom plic – nechirurgická léčba.