Chemoterapie, bioterapie a hormonální léčba metastatického karcinomu prsu

Přednáška zahrnuje kompletní přehled a hodnocení všech modalit farmakologické léčby metastatického karcinomu prsu a je ukončena algoritmem léčby metastatického karcinomu prsu s pravděpodobným zařazením nových postupů. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dámy a pánové, děkuji za pozvání. Jak jste slyšeli, přednáška je věnovaná narozeninám pana docenta Bohuslava Konopáska, což už proběhlo. Kolektiv spoluautorů byl záměrně vybrán tak, že většina z nich je mladších 35 let, což odpovídá projektu, který pan docent zakládal. Takže ještě jednou blahopřeji a pokračoval bych dále. Jak jsme zde opakovaně slyšeli, karcinom prsu je biologicky nesmírně variabilní a heterogenní onemocnění, s tím, že vlastně po roce 2005 se ukázalo, že vlastně těch subtypů na podkladě molekulárního profilu je nepřeberné množství a je otázka, k čemu ta profilace přesně slouží. První molekulární klasifikace karcinomu prsu byla zveřejněna kolektivem autorů vedeným doktorem Perou a dalších. S tím, že je otázka, zda-li je použitelná, platná pro klinickou praxi nebo jak se bude vývoj ubírat dál. Trošku se to zkomplikovalo v roce 2012, kdy byl přečten celý genom nádorové buňky karcinomu prsu a zjistilo se, že je tam celkem více než 30 000 somatických mutací nebo aberací. Naštěstí ne všechny jsou zodpovědné za maligní signalizaci, takže tím existují některé řídící a není jich tolik. Je otázka, jak dalece je molekulární klasifikace klinicky přínosná a použitelná nebo stačí základní dělení. Vzhledem k omezenému času, já se budu věnovat spíše tomu základnímu dělení, které vychází ze základních údajů, bez kterých nemůžeme léčbu zahájit. Platí to jak pro adivanci, neodivanci, tak pro léčbu metastázujícího onemocnění, takže je to rozděleno: 3 základní podskupiny podle exprese receptorů, podle exprese nebo amplifikace HER-2, což tu situaci zjednodušuje, ale ne zcela úplně. Ta poslední skupina se nazývá "triple negativní", ale zahrnuje několik podskupin, takže někdy ti nemocní (a ty nemocné) jsou léčeni stejně, ale není to úplně patrně správně. Bohužel u této skupiny je v současnosti nejméně nových možností k léčbě. Je to skupina, která naštěstí tvoří jen 10-15% lidí, ale je velmi obtížně léčitelná nebo je zde velmi málo novinek. Jak vidíte ty základní subtypy karcinomu prsu a jejich zastoupení: nejvíce nádorů je nádorů, které jsou hormonálně dependentní podle definice dependence, takže u těch je základní léčebnou modalitou vlastně hormonální terapie. Tady vidíte základní možnosti u těch biologických skupin podle toho rozdělení s tím, že samozřejmě pokud dochází ke ko-expresi hormonálních receptorů a současně HER-2 expresi, tak ty možnosti se výrazně rozšiřují. To jsou možnosti farmakoterapie první volby. Zde vidíte ty základní modality, mezi které samozřejmě farmakoterapie patří, i podpůrná léčba. A ty objemy jednotlivých modalit jsou zvoleny podle zastoupení a výskytu příslušných subtypů s tím, že ta antiHER terapie se řadí mezi ostatní cennou léčbu. A protože hormonální léčba, to je vlastně sama o sobě cenná léčba a vlastně první cílená léčba použitá v léčbě karcinomu prsu. Tady vidíte poté zastoupení v podstatě jednotlivých modalit podle receptorové exprese, podle HER-2 exprese s tím, že samozřejmě u hormonálně dependentních a HER-2 independentních je základem hormonální léčba. S tím, že v případě HER-2 pozitivity význam hormonální léčby již klesá, protože HER-2 pozitivita s sebou přináší určitou rezistenci k léčbě hormonální s tím, že v podstatě i hormonální pozitivita nebo dependence též snižuje účinek zase antiHER-2 léčby, která má v podstatě největší efekt u HER-2 pozitivních a hormonálně independentních. Tady jen připomenutí, vlastně srovnání chemoterapie a hormonální léčby s tím, že chemoterapie je účinnější při kombinaci, což neplatí pro léčbu hormonální. Toto lze diskutovat, ale myslím, že to lze přijmout. Doba do dosažení léčebné odpovědi je kratší než u chemoterapie. Nežádoucí účinky jsou a jejich výskyt je častější u chemoterapie s tím, že kombinace hormonální léčby a chemoterapie je v podstatě kombinace, která není použitelná, proto je to přeškrtnuto červeně. A biologická léčba jako taková může být partnerem nebo partnerkou pro jak chemoterapii, tak hormonální léčbu. Já se teď zaměřím na tu první část, to znamená současné možnosti nebo novinky v hormonální léčbě. Je to v podstatě léčba, která je nejstarší, nejbezpečnější, klinicky ověřená modalita pro léčbu karcinomu prsu ve všech jeho stádiích. Problémem je samozřejmě heterogenita nádorové populace. To znamená, že nádor, který je hormonálně dependentní může mít v jiné části biopsie i další biologické změny, které nepostihneme, to je jedna z příčin, proč ta účinnost není taková, jak bychom očekávali. Další problém, který všichni známe, je heterogenita nádorové populace nejen v místě a čase, to znamená, že ta biologie té buňky se časem vyvíjí. Ta hormonální léčba se zdá jednoduchá, ale zase jak bylo publikováno v roce 2012, ukazuje se, že bylo identifikováno 10 základních podskupin hormonálně dependentních karcinomů, které nebyly definovány podle stupně exprese, ale podle té klusterové analýzy, tak možná zase každý z nich bude odpovídat jinak, ale zatím ta situace je nepřehledná a je to jenom zjištění, které musíme vzít na vědomí. Jaké jsou nové možnosti, nové sekvence? Tady vidíte aktuální výsledky klíčových studií, které se věnují léčbě hormonální. Je to jak v první linii - monoterapie, kombinovaná léčba, tak je totéž ve druhé linii s tím, že většinu studií znáte, s tím, že ty studie, které mají význam pro praxi, jsou zde v podstatě žlutě. Zeleně jsou dvě studie, které jsou kontroverzní. A dále jsou tu opět ty žluté. Takže tolik studií, které by měly nějak významně zasáhnout do změny léčebného algoritmu, není. Není čas se všem věnovat, ale já bych tady rád poukázal na studie, které se věnovaly pouze hormonální léčbě, z nichž jediná, která má dopad pro praxi, je studie CONFIRM. Kontroverzní je studie, která vlastně kombinuje hormonální léčbu a srovnává ji s monoterapií, s inhibitorem armateázy, kde jsou dvě studie zcela odlišného výsledku. Takže se nyní čeká tedy na další studii, která by měla potvrdit, zda-li hormonální terapie v první linii má význam. Studie FIRST, to byla vlastně další analýza, která byla udělána po letech, takže zatím nemá dopad na klinickou praxi. Tak základní jediná studie čisté hormonální léčby je studie CONFIRM, která prokázala závislost účinku fulvestrantu, což je selektivní regenerátor estrogenních receptorů na dávce, to znamená zvýšení dávky na 500 miligramů, v podstatě je to spojeno s prodloužením přežití, což platí jedině pro fulvestrant, ne pro jiné hormonální léky. Co se týká kombinace hormonální terapie s ostatní cílenou léčbou, tam zase těch studií je jak v první linii několik, tak ve druhé linii také. Vidíte, že těch žlutých studií, to znamená studií, které mají dopad na klinickou praxi je více, s tím, že studie TAnDEM a studie EGFR 300008 jsou studie staršího data, které už byly akceptovány, ale indikace pro kombinaci hormonální léčby s antiHER terapií jsou vlastně v podstatě víceméně diskutabilní, většinou se upřednostňuje chemoterapie, ale stojí za to je připomenout, vidíte, že ty rozdíly zase nejsou tak zásadní. Tady to bylo v podstatě 5 měsíců versus 2 měsíce a u Letrozolu to bylo více, tam to bylo 8 měsíců versus 3 měsíce, ale byla to zase podskupina, která byla vybraná z té celkové skupiny, ale co je zde důležité jako poselství: v případě ko-exprese hormonálních receptorů a HER-2 je ta léčba pouze hormonální, v podstatě málo účinná, což ukazuje medián v obou studiích, který se pohybuje kolem těch 3 měsíců. Naštěstí, nebo v rámci výzkumu, se podařilo objevit k čemu dochází při vývoji rezistence na hormonální terapii s tím, že se patrně otevírají další dráhy, z nichž ta základní dráha závislá, to je ta estrogeny modulovaná osa, přestává fungovat její blokáda. Potom se tedy otevírají další dráhy a zde je jeden z uzlů, který známe z léčby jiných solidních nádorů, což je ta mTOR dráha. Ukázalo se, že inhibice tohoto uzlu může vlastně oddálit nebo zabránit vzniku rezistence. Další zajímavostí bylo objevení dalších signálních uzlů. Jsou to zejména uzly, které přímo souvisí s buněčným cyklem a zablokováním této úplně jiné oblasti, než bylo původně zamýšleno a v klinických studiích vůbec uvažováno, může se dosáhnout také velmi zajímavého efektu. Takže tady jsou dvě studie kombinující hormonální léčbu s jakousi biologickou modulací, které mají zásadní význam. Je to studie BOLERO-2, kterou všichni znáte, která prokázala účinnost kombinace Exemestanu s mTOR inhibitorem po selhání předchozí léčby převážně nestrojními inhibitory. Další studie, která právě využívá blokátoru CDK4/6, ten už má své genetické označení. Tam ty rozdíly byly evidentní ve prospěch této kombinace, ale byla to studie fáze II, takže se čeká na potvrzení v klinické studii fáze III. Ten blokátor CD4/6 se už nazývá palbociclib. To jsou ty základní studie, které by v hormonální terapii mohly ovlivnit nebo ovlivňují klinickou praxi. V současnosti jsou pouze dvě - BOLERO, CONFIRM a budoucnost je v kombinaci inhibitoru armateázy s blokátorem signálních uzlů pro buněčný cyklus. Takže současný stav hormonální léčby v podstatě se svým způsobem mění v tom, že nejúčinnější agens patří stále do první linie, ale čeká se na validaci dalších léků. Prokazatelný přínos je u první linie u HER dependentních a u druhé linie u HER-2 negativních. Takže to je v podstatě vše o části hormonální léčby, eventuálně v kombinacích s jinou léčbou, kde stále se nám daří oddalovat rezistenci za dobré kvality života. Až poté nastupuje chemoterapie, která má své nevýhody. Trvání je kratší, ale v rámci je to prodloužení evidentní. Co se týká ostatních cílené léčby: Ostatní cílená léčba, jako léčba biologická, která je dominantní u HER-2 dependentních karcinomů prsu, kde kromě té signální osy podmíněné hormony, podmíněné estrogenními receptory, existuje další silná signální osa, která byla objevena. Je to HER-2 dependentní osa, kterou všichni známe. Ukazuje se, že ty nemocné, které mají paradoxně při expresi nebo amplifikaci HER-2 onkoproteinu prognosticky před érou antiHER terapie horší průběh, mají v současnosti, pokud se léčí ta výsledná křivka, průběh lepší než u těch HER-2 independentních z důvodů nových možností léčby. Ještě tady uvedu další léky, po kterých se to zřejmě ještě více rozestoupí, protože kromě novinek u hormonálně dependentních, u těch HER-2 independentních příliš nového není. Co se týká těch novinek, kterých se už dočkáváme v klinické praxi, samozřejmě je to použití Pertuzumabu, který už se začíná registrovat jako inhibitor procesu receptorové dimerizace, už nám vstupuje do první linie. A další - je to konjugát Trastuzumabu s DM1, který také všichni známe, který dokáže dostat cytotoxicky působící maytansin přímo do nitra nádorové buňky, protože pokud by se podal sám, tak jeho toxicita při systémovém podání je velmi neúnosná. Tyto základní léky už byly v podstatě zařazeny do klinických studií a ty výsledky jsou mnohem jednoznačnější než u té hormonální terapie, kde je ještě řada kontroverzí. Tady v těchto studiích třetí linie - první linie CLEOPATRA prokázala přidání Pertuzumabu ke standardu je signifikantně lepší. Oblast selhání Trastuzumabu a Lapatinibu - ukazuje se, že T-DM1 bude preferovanou léčbou po selhání Trastuzumabu. Opět je zde místo pro T-DM1. Pak se objevila studie BOLERO-3, která ukázala, že ten uzel mTOR má svůj význam i při selhání léčby Trastuzumabem, to znamená přidání everolimů k Trastuzumabu plus Vinorelbinu vlastně zvyšuje zase účinnost a je to jedna z dalších možností léčby po selhání Trastuzumabu. Tady vidíte, jak to bude vypadat nebo jaký je návrh NCCN guidelines, který bude odpovídat i situaci u nás. Tady jsou jejich preferované režimy, pokud se používá Trastuzumab, tak to jsou v podstatě tyto zákaldní kombinace. Je zajímavé, že se sem řadí i kombinace s Kapecitabinem. Co se týká preferované terapie po selhání Trastuzumabu - myslím, že místo konjugátu T-DM1 časem bude jednoznačné, i když ty ostatní režimy pořád nejsou vyloučené. Já se pak tady ještě zmíním i o kombinaci biologické léčby, která patří do samostatné ostatní cílené léčby, protože cílená léčba nebo cílená biologická léčba většinou není účinná bez partnera, potřebuje partnera chemoterapii, ale jiná léčba bez chemoterapeutického partnera je kombinace Lapatinibu s Trastuzumabem, kdy bylo prokázáno prodloužení doby přežití po přidání Lapatinibu k Trastuzumabu oproti Lapatinibu. Takže to je jedna z možností, jak vynechat chemoterapii, ale je to zatíženo vysokou tzv. finanční toxicitou, takže se to na mnoha pracovištích nelze užít, já mám asi dvě pacientky. Tady na závěr je pak chemoterapie - je na to asi 8 vteřin - ale myslím, že to odpovídá vývoji chemoterapie, která se dostala do fáze "plateau". Jsou zde pouze v podstatě dvě studie, které by mohly mít nějaký vliv na další rozvoj. Je to studie s Eribulinem jako léčba volby u "silně předléčených". Je to vlastně agens, které vzešlo syntézou toho vlastního preparátu z mořského (....)greenu. Ale ta budoucnost bude patrně v tom, že my zatím jsme schopni přerušit tu signalizaci, ale nejsme schopni přerušit tu signalizaci a současně vlastně eliminovat vývoj toho signálu. Tak to patrně bude cesta správná a zatím jsme na tom asi takto: že máme docela slušný výběr, což je takový algoritmus, který jsme sestavili s našimi mladými kolegy, který si zde můžete pročíst, protože nemá cenu ho procházet, ale to dělení je velmi jednoduché: je to na HER dependentní, independentní, HER-2 dependentní, independentní karcinom a vidíte, že ty cesty tady jsou velmi složité, ale jsou poměrně dlouhé, to znamená, že to onemocnění se stává chronickým, ale zatím není trvale vyléčitelné. Děkuji za pozornost!

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Kulaté a slunné Jihočeské onkologické dny - webcast.

Související články

Přednáška podává přehled doporučených vyšetření lokálně pokročilého karcinomu prsu, primární systémové léčby, lokální léčby a další systémové pooperační léčby a vznáší další otázky klinické praxe související s problematikou léčby lokálně pokročilého karcinomu prsu.     

Přednáška zazněla na XIII. Motolských onkologických dnech dne 10. března 2011 v sekci Epidemiologie, skrínink, patologie, genetika.

Série obrazových kazuistik upozorňuje na obtížnost diagnostiky atypických lymfatických uzlin v prsu z pohledu radiodiagnostika a klinika, při heterogenní histopatologické morfologii.