Optimální terapie gastrointestinálního stromálního nádoru - přednáška

Přednáška zazněla na XIII. Motolských onkologických dnech dne 10. března 2011 v sekci Vzácné nádory gastrointestinálního traktu.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážené dámy, vážení pánové, vážení vytrvalí, já se tedy budu snažit, vzhledem k tomu, že doba pokročila, být maximálně stručný. Část věcí již zazněla od pana doktora Smejkala. Takže prosím, dále. Toto je primární rozložení co se týče primární lokalizace GISTu. Vidíte, že naprosto dominuje zejména žaludek a tenké střevo, všechny ostatní primární lokalizace jsou vzácné. Prosím, dále. Jedná se, jak už bylo řečeno, o nejčastější mezenchymální tumor zažívacího traktu, který tvoří více jak 80% všech sarkomů zažívacího traktu. A v naprosté většině případů GIST je definován jako c-kit pozitivní tumor. Prosím, dále. Jsou základní 3 histologické typy: vřetenobuněčný, který dominuje, epiteloidní a smíšený. A dříve před rozvojem imunohistochemie byla celá řada nádorů chybně klasifikována a spadly do jaksi diagnóz leiomyosarkomů, blastomů, primárního peritoneálního karcinomu, takže zejména pacienti s dlouhodobou remisí těchto takzvaných diagnóz se doporučí následně rehistologizovat. Prosím, dále. Oficiální kritéria pro stanovení léčebných odpovědí jsou problémové vzhledem k tomu, že se tedy často jedná o mnohočetné špatně ohraničené masy nad peritoneou omentu, proto se zde kromě RECIST užívají i PET remise, což je tedy de facto ústup metabolické aktivity pod léčbou a dále Choi kritéria, jejíž metodika je dnes prezentována. Prosím, dále. Všechno se to točí, ta léčba, kolem c-kit receptoru, který je zde jaksi prezentován, většina GISTů je tedy charakterizovaná mutací exonu 11, což je prognosticky příznivá mutace. Naopak stavy bez mutací nebo mutace exonu 9 jsou nepříznivé, případy, které jsou v některých případech jistým prediktorem pro iniciálně vyšší dávku imatinibu. Prosím, dále. Riziko po radikální resekci je riziko ze strany recidivy. Závisí jednak na velikosti primárního tumoru, to je ta tabulka vpravo, ovšem na co se zapomíná, mnohdy rizikovější není ani primární velikost, ale mitotický index. Tady vidíte, že ta závislost na té divokosti nádoru, je někdy ještě větší než na primární velikosti nádoru. Prosím, dále. Toto zde již bylo zmíněno - Fletcherovská kritéria co se týče rizik. Tato kritéria nejsou zohledněna stran primární lokalizace. Prosím, dále. A toto jsou Miettinenovská kritéria nová, která již berou v potaz primární lokalizaci tumoru a zde vidíte, že celkem výrazně klesá riziko, rizikovost primárních žaludečních GISTů a naopak výrazně stoupá rizikovost relapsů tenkostřevních, zejména duodenálních, GISTů a rektálních GISTů. Prosím, dále. Chirurgická léčba, jak již bylo řečeno, je základem. Chemoterapie v dnešní době je prakticky obsolentní, radioterapie vymezená opravdu pro naprosto raritní případy, základem léčby je léčba biologická. Prosím, dále. Podle základní studie B2222, která ukázala atraktivitu imatinibu na 150 pacientech. Prosím, dále. A tato metoda uzrála a ukázala velice zajímavé zjištění. Na rozdíl od takové honby za léčebnou odpovědí, která vede v uvozovce z prodloužení, se mnoho nepřiblíží oproti pouhým stabilizacím. Tady se ukázalo, že i pouhé stabilizace vedou k podobnému a velmi slušnému přežití oproti pacientům, kteří dosáhli kompletní nebo parciální remise. Samozřejmě ty primární progrese jsou prognosticky nejhorší. Prosím, dále. Tady jak již to bylo zmíněno - medián celkového přežití byl 57 měsíců versus 19 měsíců historických kontrol. A pětileté přežití bylo signifikantně vyšší u pacientů s dosaženou léčebnou odpovědí nebo stabilizací, tzn. s léčebných benefitem, oproti tedy pacientům s primární progresí, ale stabilizace versus kompletní remise metastatické choroby se stran celkového přežití prakticky nelišila. Prosím, dále. Další otázka je, jestli má význam léčit i při dosažení kompletní léčebné odpovědi při kompletních remisích nebo velmi výrazných parciálních remisích. Tato Blayova práce, která už je asi 6 nebo 7 let stará, ukázala, potom co pacienti, ti kteří dosáhli kompletní nebo výrazné parciální remise, byli randomizováni stop versus léčit dále a ukázalo se, že prakticky všichni pacienti v rameni A, to je to stop léčby, že měli velmi rychlou progresi. Proto zde je další doporučení: léčit pacienty s iniciální metastatickou chorobou, byť dosáhnou kompletní odpovědi, dále. Protože toxicita je většinou naprosto minimální. Prosím, dále. Toto bych přeskočil, doba pokročila. Otázka je, jestli má význam oproti té standardní doporučené dávce, dávku eskalovat. Ano, má. Tyto dvě trojkové chemické studie ukázaly, zejména ta Rankinova práce, že není benefit z primárně eskalované dávky nad 800, vidíte, že to dvouleté přežití paradoxně vycházelo maličko pro nízkou dávku, na druhou stranu pacienti, kteří začali na nízké dávce 400, tak velká nebo respektive nezanedbatelná část, okolo 35% pacientů, měla léčebný efekt remise nebo stabilizace po eskalaci. Proto je doporučeno začít 400 a v případě progrese eskalovat na 800. Prosím, dále. Tomu tedy trošku jaksi odporuje jistý prediktor možné primární eskalace u nepříznivých mutací exonu 9. Co se týče adjuvantní léčby, velmi výborné výsledky v paliacii vedly samozřejmě k úvahám o adjuvantním nasazení imatinibu. Základní dvojkovou studií byla Z9000, která vlastně pacienty extrémně rizikové - přes 10 cm, multifokalita, ruptura, zařadila do 12ti měsíční adjuvance. Prosím, dále. Zajímavé výsledky, co se týče celkového přežití po dokončené léčbě, první rok 99%, druhý rok 97%, třetí rok 97%. Pacienti s těmito charakteristikami před érou adjuvance, v té době před érou adjuvance, přežívali okolo 50-60%. A bez známek recidivy 94%, 73% a 61% v třetím roce u takto velmi vysoce rizikových pacientů. Prosím, dále. Toto k tomu, že byla koncipována základní adjuvantní studie, která vedla ke zajištění doporučení roční adjuvantní léčby, a to Z9001, která randomizovala do ramene placebo versus imatinib. Prosím, dál. A ukázalo se, že v rameni s placebem v prvním roce po skončení léčby přežití bez progrese 83% versus imatinib 97% a v druhém roce 71% placebo a imatinib 90%, ten rozdíl byl výrazně signifikantní. Prosím, dále. Tady vidíte přínos u jednotlivých podskupin, u těch malých podskupin je ten vývoj malý, protože samo to riziko není až tak velké. Prosím, dále. S narůstající velikostí přínos adjuvance roste. Prosím, dále. A zejména u těch největších je ten přínos adjuvance nejmarkantnější. Prosím, dále. A co se týče, to je celkové nebo celkový počet pacientů, tento rozdíl je signifikantntě jednoznačný. Prosím, dále. A co se tedy týče celkového přežití, ty křivky nejsou signifikantní, ony jsou totiž prakticky vodorovné, z toho vyplývá, z té podstaty, relativně dlouhodobé přežívání GISTu i bez léčby a nutno podotknout, že pochopitelně z etických důvodů, celkové přežití tak, jak je tomu dnes ve většině studií, je jejich způsobem handicapován, studijní preparát versus placebo, že s placebem někteří s jeho provedením nemusí být ani z etických důvodů léčeni následně léky. Prosím, dále. Toto byla malá čínská studie, která se také běžně prezentuje. Ty léčebné výsledky jsou po roce adjuvance podobné. Prosím, dále. Toto jsou dnes některé další probíhající nábory. Všimněte si adjuvancí imatinib 400 - nad 2 roky se již dnes počítá, je otázka, jestli ten rok je dostačující - versus placebo. Další klinická studie již vůbec neřeší, jestli imatinib ano nebo ne, ale tady jednoznačně imatinib rok versus imatinib 3 roky a dokonce je klinická studie PERSIST, která již, je to tedy dvojková a nerandomizovaná studie, která dokonce jako nebo tedy ne jako, ale opravdu, bude aplikovat pacientům adjuvantní léčbu po dobu 5ti let. Prosím, dále. Toto přeskočíme dále. Tady jen efekt, co se týče histologické změny. Vidíte velmi celulární tumor a po roční neoadjuvantní léčbě, prakticky tumor bez mitóz, hiální vazivo. Prosím, dále. Prosím, dále. To je, co se týče shrnutí imatinibu. V zásadě: základem je 400, nemá význam primární eskalace, nepřerušovat i při dosažení léčebných odpovědí, v adjuvanci přínos je potvrzen, zatím délka na 1 rok, otazníky primárních eskalací na 800 v nepříznivých mutací exonu 9, málo pacientů, délka léčby - je 1 rok dostačující, ukáží další klinické studie a další data z existujících trailů a samozřejmě neoadjuvantní indikace, která zde nezazněla, klinické studie na to jsou, musím říct, že mě velmi překvapil interval 4-12 měsíců přerušení, protože není to úplně pravidlem, to přerušení je doporučováno většinou 6-12 týdnů. Dnes jsme bohužel handicapováni - neoadjuvantní indikace musíme skrývat za paliativní indikací a zde opět vidíme - paliativní efekt vlastně byl výborný, neoadjuvatní. Prosím, dále. Když jsme handicapováni, tak máme něco v ruce? Máme. Máme sunitinib, Demetriho studie, která randomizovala u imatinibu rezistentní sunitinib versus placebo a vidíte čas do progrese, že byl signifikantně lepší - 6,5 měsíce v rameni se sunitinibem oproti ramenu s placebem, kde je to pouhých 1,5 měsíce. Prosím, dále. To přežití po půl roce bylo opět signifikantně lepší - 79% pacientů na sunitinibu, 57% na placebu. Další studie ukázala podobné léčebné výsledky a tam se tedy ukázala větší efektivita nebo celkem vysoká aktivita právě u těch nepříznivých mutací exonu 9. Prosím, dále. Toto jsou některé další práce, které ukazují imatinib a sunitib u rezistentní choroby, jestli máme co nabídnout. Musím říct, že nilotinib byl jistým zklamáním, byl prezentovaný super vlivem, ukázal, že má jistý benefit pro pacienty, kteří jsou randomizováni po selhání sunitinibu a imatinibu. Pouze při jasné posloupnosti imatinib-sunitinib, tak tam ten medián celkového přežití bylo o něco lepší, ale celkově to bylo trošku zklamání. Další klinické studie jsou zde prezentovány - nilotinib versus imatinib, ano, tady je benefit, dokonce znovu přidání imatinibu, což dnes využíváme u přesně indikovaných případů. Prosím, dále. Jen okomentuji - studie LANGIST, která v současné době probíhá, jsou to 3 ramena, nilotinib 800, imatinib 400, imatinib 800, preklinicky vychází až 10x vyšší koncentrace nilotinibu proti imatinibu v nádorových buňkách, je to pro pacienty nepředléčené a nutno podotknout - vezměte si, že se vlastně porovnává nilotinib 800 versus imatinib 400. Ten imatinib opravdu zdá se, že není nilotinibem překonán. Prosím, dále. Teď toto nebudu dále komentovat, čas nás tlačí. Vidíte, že probíhá celá řada klinických studií s malými tyrosinkinázovými blokátory jako vatalanib, masatinib, ten je více, ten má data jako mort inferior, data oproti imatinibu, motesanib. Jsou to zatím fáze II, léčebné benefity to má, ovšem jsou to malá data. Prosím, dále. Tady bych z tohoto pouze vytáhl sorafenib, který má pro předléčené pacienty celkem výrazný medián celkového přežití - 13 měsíců. Ale bohužel zatím na velmi malém počtu. Aktuálně se připravuje velká trojková studie přes 200 pacientů, která by měla ukázat přínos nexavaru po selhání imatinibu. Inhibitor heat shock proteinu byl obrovské zklamání, pozastavilo to první interim-analýzu pro vyšší mortalitu v rameni se studovaným lékem oproti placebu. Prosím, další. Předposlední slide - tady již zmíněný mTOR, i mTOR má jistá data, co se týče užití léčby pokročilého GISTu, zajímavý léčebný benefit, ale na velmi malém počtu pacientů a maličká reminiscence stran chemoterapie, kombinace imatinib-doxorubicin, jen, že to existuje. Tady se znovu trošičku vracím k té chemoterapii. Prosím, dále. Ukončeno předčasně co se týče anterogenních faktorů. Imatinib-bevacizumab. Poslední dva slidy - zde bych jen upozornil - toto jsou v současné době centra, která jsou zavzata do centrálního česko-slovenského registru a ta data nám nádherně zrají, protože v současné době jich je zařazeno skoro, nebo toto už jsou data z ledna, 800 pacientů. Prosím, dále. A co se týče mediánu celkového přežití - pochopitelně v různých klinických stádiích, tak ten medián celkového přežití se pohybuje 101,5 měsíce, samozřejmě tam tvoří asi 60% pacientů po radikálních resekcích, pětileté přežití dosahuje 75% a co se týče pacientů opravdu high risk, tak medián se tam pohybuje 51 měsíců, pětileté přežití zatím 50, ale nebylo dosaženo těchto definitivních čísel. Data nám zatím zrají. Prosím, dále. Tady bych odkázal případně na internetové stránky www.gist.registr.cz, kde všem onkologům po přihlášení jsou tato data k dispozici. Já děkuji za pozornost a přeji vám hezký večer!

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Motolské onkologické dny - webcast.

Související články

Zhoubné nádory žaludku jsou celosvětově pátou nejčastější malignitou, která drží třetí místo v mortalitě na zhoubné nádory. V České republice incidence i mortalita klesá, ale v pořadí četnosti nádorových onemocnění zaujímají zhoubné nádory žaludku 10. příčku. Přehled epidemiologických dat z Národního onkologického registru zahájil edukační seminář o zhoubných nádorech žaludku. 

Přednáška zazněla na XIII. Motolských onkologických dnech dne 10. března 2011 v sekci Nádory jícnu a žaludku.

Přednáška zazněla na XIII. Motolských onkologických dnech dne 10. března 2011 v sekci Nádory jícnu a žaludku.