Nefrotoxicita cytostatik

Přenáška je určena pro praktické lékaře a zabývá se mechanismy nefrotoxicity cytostatik, klinickými projevy poškození ledvin, které je spojené s chemoterapií, prevencí poškození ledvin chemoterapií a závěrem možnostmi sledování funkce ledvin.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Tématem mého sdělení bude nefrotoxicita v cytostatické léčbě. V úvodu bych se zmínil o mechanismech nefrotoxicity cytostatik, dále pohovořím o klinických projevech poškození ledvin, které je spojené s chemoterapií, potom krátce o prevenci poškození ledvin chemoterapií a v závěru ještě několik poznámek ohledně možností sledování funkce ledvin. Mechanismy nefrotoxicity cytostatik jsou různé, může to být jednak postižení ledvin v důsledku přítomnosti tumoru, kdy tedy nejde o klasický cytotoxický efekt toho cytostatika, ale jsou to projevy ať už přímé nebo nepřímé, které souvisí s tím daným tumorem. Z přímých projevů to může být třeba u myelomové ledviny, u infiltrace ledviny, při chronické lymfatické leukémii nebo při lymfomu, dále to může být obstrukce močových cest tumorem a nebo to, co zajímá nás nefrology, paraneoplastické glomerulopatie, které se vyskytují při některých tumorech, ať už je to sekundární membranózní nefropatie, IgA nefropatie nebo třeba minimální glomerulární změny. Z těch nepřímých, z toho nepřímého postižení, to jsou projevy, které jsou dané především tedy dehydratací, při zvracení, průjmech nebo polyurii, dále to může být snížení intravaskulárního objemu z důvodu rozvoje ascitu, pleurálních výpotků nebo kardiomyopatie a nebo to jepoškození ledvin z důvodu metabolických poruch ve smyslu hyperurikémie nebo hyperkalcémie. Co se týče přímého toxického efektu chemoterapie na vlastní nefron, zde se uplatňují jednak vysoké dávky chemoterapie, uplatňuje se také to, že je to opakovaně podávaná vlastně cytotoxická léčba a uplatňují se zde také metabolity cytostatika. Postižen může být jak vlastní glomerulus, tak vývodný aparát, to znamená proximální a distální tubulus, Henleova klička anebo může být postižena ta oblast mikrocirkulace. Renální mikrocirkulace může být postižena například při podávání interleukinu-2 tím, že dochází k takzvanému capillary leak syndromu a k hemodynamicky vlastně dojde k poškození ledvin nebo se může jednat o rozvoj trombotické mikroangiopatie při některých jiných cytostatikách. Glomeruly mohou být postiženy rozvojem minimálních změn glomerulů, kdy dochází k poškození podocytů ať už interferonem nebo některými bisfosfonáty, eventuálně může dojít ještě k závažnějšímu poškození glomerulů ve smyslu fokálně segmentální glomerulosklerózy, například také po některých bisfosfonátech. Dále může být postiženo tubulointersticium, ať už poškození ve smyslu akutní tubulární nekrózy, cisplatina, karboplatina dělá tyto problémy, nebo dojde ke komplexnímu poškození, ať už proximálního, tak distálního tubulu s rozvojem třeba Fanconiho syndromu s výraznými potom iontovými změnami. Anebo se jedná o postižení v oblasti distálního tubulu, sběracího kanálku, kdy dochází k poruše resorpce vody a rozvoji nefrogenního diabetu insipidu. Rovněž může dojít k poškození tubulu obstrukcí krystaly, například při léčbě methotrexátem. Na straně pacienta jsou rizikové faktory především vyšší věk, dále je to jakékoliv preexistující chronické onemocnění ledvin nebo jakékoliv nasedající akutní poškození ledvin, rovněž se můžou projevit nebo může dojít vlastně k alergické reakci na podávaný lék, který může vést až k rozvoji akutní tubulointersticiální nefritidy a vliv můžou mít také určité farmakokinetické dispozice, které zvyšují toxicitu léku, například mutace v genu pro některé cytochromy. Tady jsem vybral některá cytostatika, jejich mechanismus toxického poškození. Co se týče cisplatiny, ta může kombinovat jak poškození a apoptózu buněk v oblasti proximálního tubulu, tak může dojít k poškození mikrocirkulace, ischemii renálního intersticia v důsledku vazokonstrikce a rovněž se může uplatnit i pro zánětlivý efekt platiny ve smyslu zvýšení prozánětlivých cytokinů. Klinické projevy potom mohou být různé, ať už postižení proximálního tubulu s rozvojem Fanconiho syndromu, to znamená se ztrátami sodíku draslíku, hořčíku, objevuje se aminoacidurie, glykosurie nebo dojde k postižení distálního tubulu, to znamená ztráty především hořčíku s těžkými hypomagnézemiemi anebo porucha resorpce vody s rozvojem diabetes insipidus. Cisplatina může vést také k poškození mikrocirkulace s rozvojem trombotické mikroangiopatie a s rozvojem až hemolyticko-uremického syndromu. Karboplatina, oxaliplatina jsou výrazně méně toxické než cisplatina, ovšem také mohou způsobovat vzácně akutní tubulární nekrózu anebo "salt wasting" nefropatii, to znamená ztráty především sodíku s těžkými hyponatrémiemi. Cyklofosfamid a ifosfamid poškozují tubulární buňky, opět tady může dojít k rozvoji Fanconiho syndromu, nefrogenního diabetu insipidu, k rozvoji těžkých iontových dysbalancí s hyponatrémií, s hypofosfatémií, s renální glykosurií, aminoacidurií, častější je toto poškození u pacientů léčených vysokými dávkami, to znamená 30-50 mg/kg, ale riziko rozvoje těchto tubulopatií je i při těch malých, neonkologických dávkách, které používáme například my v léčbě vaskulitid. K akutnímu selhání ledvin může dojít také, je to naštěstí většinou reverzibilní, chronické poškození po podání těchto preparátů se vyskytuje asi u 1% pacientů a je třeba spojeno i s dlouhodobou fosfaturií, která může zvyšovat až riziko osteomalácie. Je známo, že ifosfamid je toxičtější než cyklofosfamid. Je to dáno především tím, že vzniká více toxických metabolitů. Známá je rovněž urotoxicita těchto preparátů s možným rozvojem hemoragické cystitidy. Metotrexát v malých dávkách, to znamená do 1g/m² není nefrotoxický při normální funkci ledvin, v těch vyšších dávkách se zvyšuje především riziko precipitace metotrexátu a jeho metabolitů ve formě krystalu především v distálním tubulu a dochází k rozvoji metabolické obstrukce a zároveň může být potencována i apoptóza tubulárních buněk. To akutní poškození ledvin je popisováno u 2-12% pacientů, hlavními rizikovými faktory jsou především tedy objemová deplece se sníženým výdejem moče, kyselé PH moče a jakékoliv preexistující renální onemocnění s glomerulární filtrací menší než 1ml/s. Prevencí precipitace je logicky hydratace, snaha o alkalizaci moči, eventuálně podání leukovorinu. Z biologických léků bych zmínil interleukin-2, jak jsem již říkal, zvyšuje kapilární propustnost a vyvolává capillary leak syndrom, to znamená otoky, dochází k snížení plazmatického objemu, k přechodnému snížení renální perfúze, klinicky se u pacientů může objevit oligurie, hypotenze, retence tekutin s otoky, v moči ten nález bývá většinou proteinurie a hematurie, naštěstí tyto změny jsou reverzibilní a zhruba do týdne po vysazení nebo ukončení léčby vymizí. Interferony způsobují především glomerulární postižení, kdy dochází k ovlivnění tedy metabolických pochodů podocytů a klinicky zde pozorujeme rozvoj nefrotického syndromu, na podkladě, ať už minimálních glomerulárních změn nebo v tom horším případě fokálně segmentální glomerulosklerózy, ty proteinurie se potom mohou pohybovat až v desítkách gramů za 24 hodin. Dobrý je tady pozorován efekt kortikoidů na snížení proteinurie. Zmínil bych také syndrom z náhlého rozpadu nádorových buněk, což je soubor metabolických komplikací, především tedy hyperfosfatémie, hypokalcémie, hyperurikémie, eventuálně akutní selhání ledvin, které souvisí s akutním rozpadem velkého množství nádorových buněk v důsledku tedy účinné chemoterapie. Před zavedením allopurinolu byla hlavním problémem především hyperurikémie, akutní urátová nefropatie, dnes je spíš viděn nebo dominuje spíš hyperfosfatémie, hypokalcémie, eventuálně s akutním selháním ledvin s depozicí kalcium fosfátu. Vyskytuje se především u nízce diferencovaných maligních lymfomů, akutních leukemií a ta diagnóza je většinou jasná, pokud tedy nám urikémie stoupá nad 900mmol/l, je tam hyperfosfatémie vyšší než 2,5mmol/l, je přítomna hypokalcémie. Prevence spočívá v podávání allopurinolu již před chemoterapií, důležitá je také hydratace fyziologickým roztokem, eventuálně alkalizace moči, abychom dosáhli cílového PH 6,5-7. Pokud dojde již k rozvoji urátové nefropatie nebo pokud jsou již toxické hladiny kyseliny močové, nezbývá než provést hemodialýzu, která účinně odstraní kyselinu močovou ze séra. Jaké jsou tedy možnosti prevence poškození ledvin chemoterapií? Na jedné straně to je výběr méně toxického cytostatika, pokud je to možné. Potom co je jistě zásadní, je redukce dávky cytostatika podle aktuálně renální funkce vyjádřené tedy glomerulární filtrací, zásadní je rovněž hydratace intravenózní již před zahájením léčby, eventuálně podpora diurézy osmotickými diuretiky jako je například manitol, klasická kličková diuretika nejsou příliš vhodná, protože mohou potencovat iontové dysbalance a je důležité udržovat také množství moči přes 2 litry k zabránění například precipitace v tubulech. Ve specifických případech suplementujeme draslík a hořčík, eventuálně při léčbě methotrexátem je vhodná alkalizace moči k prevenci precipitace. Při podávání některých cytostatik je vhodné podávat specifické preparáty, které snižují toxicitu těchto cytostatik nebo jejích metabolitu. Důležité je se také podívat na souběžnou medikaci, kterou pacienti užívají, a uvažovat o eventuálním snížení nebo vysazení té potenciálně nefrotoxické medikace. Tady bych na prvním místě zmínil nesteroidní antirevmatika, která, jak je známo, blokují tvorbu vazodilatačních prostaglandinů, vedou tedy potom k vazokonstrikci, snížení glomerulární filtrace a tím pádem i zvyšuje riziko akutního selhání ledvin nebo zhoršení funkce ledvin a zvýšení vlastně celkové systémové toxicity cytostatika. Další riziko těchto nesteroidních antiflogistik spočívá také v tom, že mohou vést k rozvoji akutní tubulointersticiální toxoalergické nefritidy nebo sekundární membranózní nefropatie, které rovněž vedou ke snížení glomerulární filtrace a ke zvýšení jaksi toxicity té podávané cytostatické léčby. Je důležité si uvědomit, že i lokálně podávaná nesteroidní antiflogistika, pokud se podávají často, dejme tomu několikrát, 6x denně a dlouho, déle než třeba 2 týdny, se mohou systémově vstřebávat a mohou působit i na snížení glomerulární filtrace. Z těch dalších potenciálně nefrotoxických léků bych zmínil ACE inhibitory a sartany, které blokují ten vazokonstrikční efekt angiotenzinu na odvodnou tepénku ledvinného glomerulu a následná dilatace této odvodné tepénky potom snižuje glomerulární perfúzní tlak a vede k poklesu renální funkce, takže je opět na zvážení, zda pacientovi nesnížit tyto léky, určitě mu při nasazování nějaké potenciálně nefrotoxické cytostatické terapie není vhodné tyto léky nasazovat nově a zvážit jiné typy antihypertenziv. Nefrotoxicky rovněž můžou působit některá antibiotika, známé je to u amynoglikosidů, kterou vedou k poškození proximálního tubulu, potenciálně nefrotické jsou ale v podstatě veškerá antibiotika, některá starší penicilinová antibiotika nebo sulfonamidy, které mohou všechny vést k rozvoji akutní toxoalergické tubulointersticiální nefritidy. Zmínil bych ještě kontrastní látky, které u pacientů mají některé rizikové faktory, mohou být také nefrotoxické a mohou opět zvyšovat toxicitu cytostatik tím, že vyvolají vlastně snížení renální funkce. Ten mechanismus nefrotoxicity kontrastních látek spočívá v intrarenální vazokonstrikci, ischémii dřeně, uplatňuje se zde i přímý nefrotoxický efekt kontrastní látky na tubuly, eventuálně oxidační stres a apoptóza. To riziko vzniku kontrastem indukované nefropatie se popisuje mezi 2-20% pacientů, závisí to na rizikových faktorech u pacientů, u těch, kteří mají ty níže uvedené rizikové faktory, je riziko kontrastem indukované nefropatie až 40%. Ty rizikové faktory mohou být neovlivnitelné, to je především preexistující renální poškození, diabetes se známkami diabetické nefropatie a vyšší věk. Z těch ovlivnitelných, to, co můžeme jaksi tedy ovlivnit, je typ kontrastní látky, množství kontrastní látky, to, jestli ten pacient bude hydratovaný, jaký má tlak, jestli je anemický, eventuálně další nefrotické léky. Prevence vzniku kontrastem indukované nefropatie spočívá především v hydrataci, ať už pre, peri nebo postprocedurální, to znamená před, v průběhu anebo po podání kontrastní látky, podávat malé množství kontrastní látky, snažit se neopakovat vyšetření. Co se týče specifických farmak jako acetylcystein - na toto podání jsou názory sporné. Jaké jsou možnosti sledování funkce ledvin? Běžně sledujeme a hodnotíme funkce ledvin v ambulatní praxi hodnotou sérového kreatininu, je potřeba si uvědomit, že sérový kreatinin a jeho hladina je ovlivněna množstvím svalové hmoty, pohlavím, věkem a současně užívanými léky. A je důležité si také uvědomit, že vztah mezi koncentrací kreatininu a glomerulární filtrací je hyperbolický, to znamená, že hodnoty kreatininu začínají v séru stoupat nad horní hranici normy až při snížení glomerulární filtrace pod 50%. Takže normální sérový kreatinin znamená, že člověk má normální renální funkci. Dále můžeme hodnotit funkci podle cystatinu C, který má určitě dobrou výpovědní hodnotu. Problém cystatinu C je v jeho vyšší ceně. Glomerulární filtrace - to, co nás jaksi přesně informuje o funkci ledvin a podle čeho také by se mělo třeba řídit dávkování daného cytostatika, se dá hodnotit buď těmi nejpřesnějšími metodami jako jsou inulínové nebo iohexolové clearance, to jsou metody technicky náročné, z těch dalších izotopových metod, které se také běžně neprovádí, ale můžeme provést dvacetičtyřhodinový sběr moči, což pro pacienty bývá také někdy obtížné správně posbírat, takže v současné době využíváme k hodnocení glomerulární filtrace výpočty, ať už Cockcroft, MDRD nebo v současné době poslední doporučované CKD-EPI. Závěrem bych tedy shrnul: cytostatika mohou postihovat jakékoliv části nefronu s odpovídajícími klinickými důsledky. Před zahájením léčby cytostatiky je potřeba zhodnotit renální funkce, eventuálně upravit dávku, posoudit rizikové faktory, především současnou nefrotoxickou medikaci, zajistit hydrataci a sledovat dále renální funkce. Děkuji za pozornost!

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

Co by měl praktický lékař vědět o nejčastějších karcinomech

Letos si diagnózu karcinomu vyslechne z úst svých lékařů přes 77 tisíc našich občanů. Na konci roku tak u nás bude s karcinomem žít a bojovat celkem 450 tisíc pacientů. Když toto číslo převedeme na počet rodin, bude každá šestá rodina řešit tuto závažnou nemoc u některého ze svých členů.

Základní pojmy, základní principy a současná situace v paliativní péči v České republice. Přednáška, která zazněla na edukačním sympóziu pro praktické lékaře, se zabývá také ekonomickými aspekty paliativní péče a je doplněna kasuistikou.   

Osteonekróza čelisti: Potřebujeme aktualizaci Modré knihy?

Léčba bisfosfonáty tvoří nedílnou součást komplexní onkologické péče u řady pokročilých zhoubných nádorů. Obávanou, avšak do značné míry preventabilní komplikací této terapie je osteonekróza čelisti. Diskuse o tom, jak její výskyt a případné dopady na nemocného minimalizovat, byla náplní odborného sympozia, které v rámci letošních Brněnských onkologických dnů podpořila společnost MEDONET Pharma s. r. o.