Neurotoxické vlivy onkologické terapie

Přednáška je určena jak onkologům, tak praktickým lékařům a podává přehled nežádoucích neurotoxických účinků radioterapie, chemoterapie a podpůrné léčby. Bolesti hlavy, epileptické záchvaty, aseptická meningitida, akutní encefalopatie, cerebrální syndrom, extrapyramidové příznaky, neurovaskulární postižení, hemoragie, leukoencefalopatie, kognitivní dysfunkce, periferní neurotoxicita - co je způsobuje, jaké jsou příznaky a jaké další neurologické komplikace může onkologická léčba mít.  

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Můžeme vlastně vycházet z toho, že jako neurologové a onkologové stojíme trošku, v dobrém, na opačných pólech. Vaší úlohou, ve které jste nesporně úspěšní, je zlikvidovat nediferencovanou rychle se dělící buňku. A naším takovým filozofickým cílem je zachovat tu jednu z nejdiferencovanějších a nejméně se dělících buněk, velmi komplexních, hierarchicky uspořádaných - a to je neuron. Neurotoxicita má význam tedy pro obě dvě strany, v onkologii je ten význam, že zhoršuje kvalitu života pacientů, do jisté míry může vyvolat nutnost omezit dávku nebo změnit schéma vaší onkologické terapie, v horším případě nutnost ukončení onkologické terapie. A vzhledem ke kombinacím, který se v současnosti používají, je významné říci to, že riziko výskytu neurotoxicity stoupá. Pro nás jako pro neurology má význam onkologická terapie v tom, že nám rozšiřuje diferenciální diagnostiku, když mnohé neurologické příznaky v centrálním i periferním nervovém systému můžeme uvažovat, zda pocházejí přímo z onkologické terapie. Někdy může komplikovat diferenciální diagnostiku paraneoplastických syndromů, které jsou samotným působením nádoru. A mnohé onkologické terapie mají i pozdní toxicitu, kdy při nedostatečně anamnéze farmakologické můžeme pátrat po různých onemocněních a přitom se může jednat o nežádoucí účinek bývalé starší onkologické terapie. Ta neurotoxicita může být rozdělena na periferní a centrální. Já jsem si vědom, jako dítě z rodiny onkologů, že asi nejvíce vás trápí nebo nejčastěji se setkáváte právě s tou periferní neurotoxicitou, to je polyneuropatie, neuropatická bolest. A paradoxně jsem připravil tento slide, spíše z takového osvětového hlediska jsem chtěl zmínit to, co více zajímá nás jako neurology, a to centrální neurotoxicita, kam patří leukoencefalopatie, spojeno se záchvaty, různými extrapyramidovými příznaky, bolesti hlavy, aseptická meningitida, kognitivní poruchy, které se v současnosti v onkologické literatuře objevují v pro nás takovém nemilém termínu jako "chemobrain", cerebelární syndrom, myelopatie. Samozřejmě jsou další jako myopatie, autonomní neuropatie, které patří k periferním komplikacím. Začnu radioterapií, která má neurotoxicitu především tehdy, když se jedná o terapii primárních tumorů a i sekundárních metastáz tedy. Neurotoxicita může vzniknout především po celkovém, méně po fokálním a vcelku málo vzniká po stereotaktickém ozáření, tam je to okolo 2%. Neurologické komplikace samozřejmě mohou být akutní, které obvykle regredují spontánně, nebo chronické. A léčíme je především kortikosteroidy, jako mnohé z těchto neurologických komplikací, přitom kortikosteroidy samozřejmě mají opět vlastní neurotoxicitu. Ta akutní - vzniká encefalopatie, často s fokálními příznaky, které mohou být následkem akutního edému mozku a mohou se objevit bolesti hlavy, únava, především z těch všeobecných. Z těch chronických - časná je iritabilita, myslím jako psychická, bolesti hlavy, somnolence, někdy kognitivní poruchy. Může se objevit, co je problém pro kolegy, kteří se věnují terapii, tumory CNS, pseudoprogrese v MR obraze. A u té pozdní - tam většinou nedochází ke spontánní regresi, může vzniknout radionekróza při těch vysokých dávkách a pozdní leukoencefalopatie. To je obrázek už ze starší práce, který ukazuje v podstatě to, co bychom mohli pokládat za progresi, ale jedná se o fokální radionekrózu, která byla potvrzena bioptickým vyšetřením. Radioterapie má i nepřímé vlivy, které se objevují asi u 5% pacientů, jsou výsledkem působení na vaskulární a neuroendokrinní systém, dochází k ischemickému poškození, které připomíná to, co vidíme v neurologii jako syndromy moya-moya s rozsáhlými vaskulárními změnami, případně různé vaskulární malformace, samozřejmě je tam riziko sekundární malignity, které je o něco vyšší než u jiných postupů. Pokud se jedná o chemoterapii a i nová terapeutika, ta incidence není úplně jasná, riziko výskytu stoupá s věkem, s porušenou clearence, samozřejmě i s renální dysfunkcí, s nízkým albuminem v rámci těchto problémů, kombinace to zvyšuje, jak jsem říkal, závažnost je velmi variabilní - od mírných až po život ohrožující stavy. Bolesti hlavy, to je takový všeobecný příznak, který vzniká u velkého množství terapií, od monoklonálních protilátek, tam se dokonce o imatinibu píše, že až u poloviny pacientů v některých studiích, interferony, samozřejmě karmustin, hormonální přípravky, které se používají hlavně u karcinomu prsu, prostaty a další. Bolesti hlavy jsou součástí jiných syndromů, které vznikají působením chemoterapie, o kterých budeme asi ještě hovořit. Ten nervový systém, jak už jsem zmínil, je uspořádán hierarchicky, takže nemá rád, když se něco děje v jiných oblastech nervového systému, protože při vypadnutí určitých oblastí se jiné oblasti dostávají z pod kontroly a nervová kúra vlastně působí inhibičně na různé nižší oblasti, takže to má na svědomí poškození jakékoli části neuronu, můžou vznikat epileptické záchvaty z toho, že ty ostatní neurony náhle ztratily ty, které je inhibovaly, ty, které je držely pod kontrolou. Busulfan je jedno z terapeutik, které se zmiňuje, ale asi jeho použití není až takové časté. V profylaxi se používají antiepileptika a benzodiazepiny. A u vysokých dávek methotrexátu se také vyskytují záchvaty. Aseptická meningitida může vznikat při intratekálních aplikacích, ale byly popsané kazuistiky i po monoklonální protilátce, kdy vznikly několik hodin po podání. Klinicky se projevují většinou bolestmi hlavy či typicky meningeální syndrom, různými meningeálními příznaky, fotofobie, léčí se kortikoidy. Vzácně po intratekálním podání některých látek může vzniknout transverzální myelopatie, to znamená poškození míchy, která je, bohužel na rozdíl od meningitidy, aseptická, permanentní, takže vznikají paraparézy, samozřejmě s poruchou sfinkteru a v podstatě s invalidizací pacienta. Ta akutní encefalopatie, to je přesně to, jak jsem hovořil o těch poškozených neuronech, projevuje se poruchami chování, změnami osobnosti až po některé stavy, které připomínají epileptické záchvaty. Tam je jedním z rizikových léků ifosfamid, vysoké dávky docetaxelu, paklitaxelu, to může vyvolat, 5-fluorouracil, samozřejmě kapecitabin, tím pádem etoposid a další. Cerebelární syndrom, mozečkové poškození, v mozečku jsou neurony velmi senzitivní, každý kdo se zúčastnil, případně pozoroval, konzumaci etanolu, který reaguje na Purkyňovy buňky a v podstatě vzniká reverzibilní cerebelární syndrom po konzumaci určitého množství alkoholu, je to takový vlastně běžný toxin, samozřejmě určitá chemoterapeutika mohou působit podobně a často potom i ireverzibilně, ale obvykle dochází k regresi. Tam jsou typické mozečkové příznaky - poruchy řeči, chůze, dysmetrie a podobně. Extrapyramidové příznaky, tam vzniká parkinsonizmus, fokální dystonie, ale ty léky, které se používají, nemají až takové široké využití, ifosfamid může vyvolat choreu, myoklonus, hemibalismus i rigiditu. Tady mělo jít video, já jsem vám chtěl ukázat hemimyoklonus u paraneoplastického pacienta, ale bohužel se to kolegům nepodařilo nainstalovat, za komplikace se omlouvám. Neurovaskulární postižení je o mnoho významnější, protože to jsou cévní mozkové příhody, které jsou vyvolané působením chemoterapeutik. Jednak jsou tam zajímavé právě ty anti-angiogenní látky, které to vyvolávají, ale potom i některá chemoterapeutika. To riziko je malé, ale jednoznačně zvýšené. Cisplatina, docetaxel, paklitaxel, fluorouracil a bleomycin, toto může být i při tamoxifenu a metotrexátu. Tady je ukázaný mozkový infarkt u pacienta léčeného bevacizumabem, je to v T1 vážení, takováto bílá tečka, tento naopak šedý nebo tmavě šedý bod v T2 vážení magnetickou rezonancí v obraze. Bohužel může vzniknout i hemoragie, hemoragická CMP, mají samozřejmě horší prognózu jak ischemie, vzhledem k tomu, že dochází k přímému poškození tkáně, u anti-angiogenní terapie je trochu nižší riziko než se zpočátku předpokládalo, bevacizumab nezvyšuje až tak výrazně, jako se očekávalo, že bude zvyšovat například u pacientů s metastázami v mozku a podobně. U tumoru mozku to závisí na typu tumoru mozku, který je léčený, například oligodenrogliom má až 24%ní výskyt různých hemoragií, takže ta onkologická terapie v tomto primárně není až tak riziková. Zajímavý syndrom je reverzibilní leukoencefalopatie, tento syndrom, jak je vidět na obrázku, postihuje hlavně povodí art. cerebri posterior čili tyto zadní části mozkových laloků, působí okcipitálně, následkem toho je typická kortikální slepota, protože okcipitální kortex je samozřejmě centrum kortikálního zraku. Terapie - to je vysazení medikace. Leukoencefalopatie všeobecně mají odložený nástup, objevují se u různých léků, poměrně stoupá riziko při konkomitantním ozáření, u některých pacientů můžou být jen změny na zobrazení, rozvíjejí se pozdní kognitivní změny, typické obrázky, které ukazují leukoencefalopatii, tam jsou typické periventrikulární změny, vidíme ty bílé skvrny okolo komor, bývá občas i fatální, když pacienti většinou mají omezenou cirkulaci mozkomíšního moku a je tam nízká clearance, ale poměrně vzácná. Kognitivní dysfunkce, to je věc, která, jak jsem zjistil při studiu literatury, je velmi diskutovaná, jsou to různé poruchy soustředění, poruchy paměti, hlavně u starších pacientů. Pravděpodobně celé tyto problémy, které jsou s onkologickou terapií, jsou v podstatě nežádoucím účinkem vašeho úspěchu. To znamená, že ti pacienti se dožívají delšího věku, déle přežívají po chemoterapii s onkologickými onemocněními přežijí déle, dožívají se vyššího věku a samozřejmě tím pádem stoupají tyto komplikace, takže tam jsou nějaké problémy s buňkami, jsou časté poruchy paměti u některých pacientů, hlavně u karcinomu prsu. U onkologické terapie máme trošku vyšší výskyt v poslední době, jsou tam neurozobrazovací důkazy, které ukazují, že jsou i funkční změny neuronů, tedy nejen strukturální, ale snižuje se funkce, je potvrzena u lidí i u zvířecích modelů. Už se dostáváme ke konci, takže vás budu obtěžovat chvíli podpůrnou a doprovodnou terapií, především kortikosteroidy, to, co patří ještě pod neurologii, jsou svalové poruchy, takže myopatie, u kortikosteroidů jsou poměrně časté a vznikají tam i neuropsychiatrické příznaky, hlavně deprese, akutní psychózy a podobně, takže je třeba s tím počítat. Tamoxifen může vyvolat retinopatie, také encefalopatii. Setrony, tam se ve vzácných případech ukazují dystonie a problémy s očními nervy a také se objevily vzácné zprávy o epileptických záchvatech u stimulátorů erytropoézy. Onkologická terapie vyvolává samozřejmě periferní neurotoxicitu různými mechanismy - ty platinové režimy to vyvolávají asi nějakými poruchami mikrovaskularizace, taxany samozřejmě ovlivňují tubulární transport, který vy potřebujete zastavit, ale ten potřebuje například motoneuron v oblasti L5 i senzitivní neuronové oblasti L5, například já měřím 199 cm, to znamená, že mám několik asi 1,10m dlouhých buněk, které se živí až do palce u nohy celé tubulárním transportem, takže po podání taxanů, například mně, i když je to málo pravděpodobné vzhledem k pohlaví, vy samozřejmě úspěšně zastavíte tento transport a dochází k periferní neuropatii, což je někdy pro pacienty poměrně problematické, taxany mohou vyvolat artralgie, myalgie. Ty terapeutické možnosti u periferní neuropatie jsou už povahy minimalní, v podstatě když zastavíme tubulární transport, samozřejmě za podstatně významnějším účelem, tak jasné, že ten periferní neuron bude trpět a nějaké vitamíny a něco podobného asi těžko pomůže, občas na ty silné parestezie pomáhají antiepileptika. Takže na závěr - kromě toho, že chci poděkovat za vaší pozornost, chtěl bych zdůraznit, že časná diagnostika a účinná vaše onkologická terapie prodlužují život pacientů s nádorovým onemocněním a následkem toho hrozí vyšší výskyt neurologických komplikací a do budoucna především těch pozdních komplikací onkologické terapie, na které občas narážíme. Děkuji velice!

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

Co by měl praktický lékař vědět o nejčastějších karcinomech

Letos si diagnózu karcinomu vyslechne z úst svých lékařů přes 77 tisíc našich občanů. Na konci roku tak u nás bude s karcinomem žít a bojovat celkem 450 tisíc pacientů. Když toto číslo převedeme na počet rodin, bude každá šestá rodina řešit tuto závažnou nemoc u některého ze svých členů.

Základní pojmy, základní principy a současná situace v paliativní péči v České republice. Přednáška, která zazněla na edukačním sympóziu pro praktické lékaře, se zabývá také ekonomickými aspekty paliativní péče a je doplněna kasuistikou.   

Osteonekróza čelisti: Potřebujeme aktualizaci Modré knihy?

Léčba bisfosfonáty tvoří nedílnou součást komplexní onkologické péče u řady pokročilých zhoubných nádorů. Obávanou, avšak do značné míry preventabilní komplikací této terapie je osteonekróza čelisti. Diskuse o tom, jak její výskyt a případné dopady na nemocného minimalizovat, byla náplní odborného sympozia, které v rámci letošních Brněnských onkologických dnů podpořila společnost MEDONET Pharma s. r. o.