Pohled chirurga na operační zákrok po neoadjuvanci

Vlastní příčina onemocnění zůstává i nadále neznámá. Jde o značně heterogenní malignitu. Nádory stejné nebo velmi podobné morfologie mají často odlišné biologické parametry. Tomu odpovídá jejich klinický projev, průběh onemocnění i odpověď na léčbu. I chirurgovi je naprosto zřejmé, že genetická klasifikace KP nabývá na stále větším významu.

Zdroj: JANDÍK, Pavel. Pohled chirurga na operační zákrok po neoadjuvanci. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Duben 2011, 1, 1, s. 5-9. Obsah čísla

Úvod

Karcinom prsu (KP) je nejen dominujícím maligním onemocněním ženské části populace, ale také morfologickým, genetickým a terapeutickým oříškem. V naší zemi má vysokou incidenci se stoupajícím trendem. Situace je velmi podobná tradičním státům EU. Letos čekáme v ČR cca 7 000 nových případů onemocnění. Patrný je nárůst KP v mladších věkových skupinách.

I když od první mastektomie, provedené Halstedem, uplynulo mnoho let, není situace kolem této choroby uspokojivě vyřešena.(1) Vlastní příčina onemocnění zůstává i nadále neznámá. Jde o značně heterogenní malignitu. Nádory stejné nebo velmi podobné morfologie mají často odlišné biologické parametry. Tomu odpovídá jejich klinický projev, průběh onemocnění i odpověď na léčbu. I chirurgovi je naprosto zřejmé, že genetická klasifikace KP nabývá na stále větším významu. Současně s tím došlo k rozvoji diagnostických a léčebných metod, postupů a programů.

KP vyžaduje interdisciplinární management a nezbytnost kooperace odborných specialistů. Na KP hledíme jako na systémové onemocnění. Tuto změnu medicínské filozofie musel chirurg přijmout a musí ji hlavně respektovat ve svých úvahách a rozhodnutích.

Rozsah operačních zásahů na prsní žláze prodělal povážlivě dlouhý vývoj od radikálních, superradikálních a často mutilujících výkonů k prs šetřícím výkonům.(2,3,6) Ty jsou dnes nedílnou součástí multioborové individuálně cílené komplexní léčby. Chirurgická léčba není pouhým pozůstatkem dřívější doby. Ve škále terapeutických modalit má stále významné postavení. Je nejúčinnější a nejlevnější současnou léčebnou modalitou.

Operační výkon u KP je prováděn až v 85 % případů onemocnění. Timing operace je strategické rozhodnutí. Vývoj ukázal, že je chirurg nemůže provést sám. Logickým příkladem je neoadjuvance.( 4,12)

Základní požadavek: kvalitní rozhodovací proces

Rozhodovací proces před zahájením léčby každého onemocnění zhoubným nádorem prsu je naprosto zásadní krok. Významně ovlivňuje výsledky léčby a osud pacientky. Léčebnou strategii a taktiku určuje multioborová komise, která je složena z odborníků na tuto diagnózu. Tato mamární komise bere v úvahu velký objem informací, které musí u každého případu zodpovědně vyhodnotit. K těm nejdůležitějším patří vlastní diagnóza, stadium onemocnění, typ nádoru, jeho biologické vlastnosti, genetické faktory, věk a stav pacientky. Tým odborníků respektuje standardy odborných společností (ČOS, SRO, ČCHS) pro jednotlivé typy nádoru a stadia onemocnění. Mezioborová kooperace je podmínkou.(4)

Léčba je komplexní a pro každý jednotlivý případ specifická. Před jejím zahájením musí být jasně stanoveno, které typy terapie a v jakém pořadí budou indikovány, resp. aplikovány. Je žádoucí, aby tímto rozhodovacím procesem prošla každá pacientka s nově diagnostikovaným KP. Z praxe však víme, že se tomu tak v ČR často neděje.

Neoadjuvantní (indukční) léčba

Je indikována pro případy, kdy chceme po zmenšení tumoru (T2N0M0) provést prs šetřící výkon (BCS). Další dominující indikací je lokálně pokročilý a inflamatorní karcinom. Oba typy nádoru vyžadují specifický přístup. Pacientka je pod stálou a reálnou hrozbou možnosti lokální recidivy, event. diseminace choroby. Primární chirurgická léčba by byla ve většině případů vážnou taktickou chybou. Lokálně pokročilý KP (stadium II B, III A,B) a inflamatorní karcinom pokládáme za primárně inoperabilní. Pro klinického onkologa jsou výzvou k indukční léčbě. Je prokázáno, že v těchto indikacích pacientky z neoadjuvance významně profitují.(7)

Hlavním klinickým záměrem je downstaging onemocnění, zmenšení nádoru, uvolnění tumoru od hrudní stěny nebo kůže. Je tím sledována možnost sekundární operability – provedení radikální ME nebo BCS. V neoadjuvanci se používá systémové léčby. Je to chemoterapie (antracykliny, taxany), u řady lobulárních nádorů a u seniorů nasazujeme hormonální léčbu. V případě amplifikace onkogenu HER2-neu je podána v neoadjuvanci biologická léčba (trastuzumab). Souběžně s downstagingem T dochází zpravidla k významné regresi tumoru v postižených lymfatických uzlinách axilly a nadklíčku. Změnu N poz. na N 0 můžeme očekávat ve 20-35 % případů.(7,28)

Významnou terapeutickou odpověď lze předpokládat u duktálního karcinomu prsu s vysokým gradingem, s absencí hormonálních receptorů a s vysokým proliferačním indexem Ki-67. Nádory lobulárního typu jsou senzitivnější na hormonální neoadjuvanci. Nejpřínosnější je indukce pro ty pacientky, které dosáhnou kompletní patologickou odpověď (pCR). Ta se pohybuje mezi 10-60 % případů a je prediktorem celkového přežití (OS). Závisí na aplikovaném režimu, jeho kompozici a eventuálním zastoupení biologické léčby. Významná pozitivní odpověď je pro chirurga i pacientku dobrou zprávou o operabilitě nádoru. Až u 2/3 pacientek po indukční léčbě lze provést BCS. Zmenšení až vymizení nádoru bývá někdy tak dramatické a rychlé, že je výhodné rozsah původního tumoru před indukcí označit klipem, nebo ještě lépe karbonovým pigmentem. Před operací často požadujeme navigační kovový vodič.(4,7,21)

Na našem pracovišti jsme za posledních 10 let aplikovali neoadjuvanci a následně operovali 356 pacientek s lokálně pokročilým KP. U 64 % případů jsme mohli pro vysokou účinnost indukce aplikovat BSC. Neoadjuvance neovlivnila hojení operační rány ani procento zánětlivých komplikací. Ve shodě s literaturou jsme konstatovali, že dosažení cCR nezmanemá automaticky i dosažení pCR. Tento významný fakt je nutné v praxi respektovat. Ženy s cCR musejí být indikovány k chirurgické léčbě. Definitivní kompletní patologickou odpověď na léčbu může konstatovat pouze patolog.

Obecné zásady a typy chirurgické léčby KP po neoadjuvanci

Pro operační výkony po neoadjuvantní léčbě platí stejné zásady jako pro případy KP bez neoadjuvance. Časový odstup mezi poslední aplikací indukční léčby a operačním výkonem se pohybuje mezi 2-4 týdny. Vždy je nutná dohoda s klinickým onkologem. V mezidobí lze provést laboratorní korekce a úpravu vnitřního prostředí pacientky. V případě hormonální neoadjuvance nebo samostatně aplikované biologické léčby trastuzumabem není časový odstup nutný.

Zásadním požadavkem na chirurgickou léčbu je úplné odstranění nádoru, čisté a dostatečně široké resekční linie a přesný axilární staging.

Zásadou je onkologická bezpečnost výkonu. Operační výkon nesmí způsobit zbytečnou morbiditu nebo dokonce pacientku invalidizovat.(2,3)

Disekce axilly i sentinelová biopsie mají stagingový význam.(4,5,9,12)

Breast Conserving Surgery (BCS) – prs šetřící výkony po neoadjuvanci

Jsou možné po významném downstagingu. Lumpektomie, segmentektomie, kvadrantektomie jsou subtypy parciální mastektomie. Liší se od sebe pouze rozsahem resekované tkáně.(4,7,21)

Radikalita výkonu – striktním požadavkem je bezpečné odstranění nádoru, resekční linie musejí být čisté. V současnosti je tolerován 1 mm šíře. Pokud je lem užší, nebo okraje pozitivní, je nutná reresekce. Pokud není ani opakovaným výkonem splněn požadavek čisté resekční linie, indikujeme bezpečnou radikální mastektomii. Reresekce jsou u BCS poměrně časté – uvádí se 20-30 %.(8,9)

Atypická duktální hyperplazie (ADH), atypická lobulární hyperplazie (ALH), lobulární karcinom in situ (LCIS) v resekční linii nejsou indikací k reresekci. DCIS v resekční linii však není tolerován.(4)

Pokud BCS není doplněn RT, je cca v 27 % pacientka ohrožena lokální recidivou. Dle závěrů EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) je u invazivních tumorů po BCS přípustná recidiva v 1 % za rok a v 15 % za 10 let po výkonu. BCS nelze provádět u pacientek, u kterých bude následně nemožná, resp. kontraindikovaná adjuvantní RT.(11,20)

Z technických a komunikačních důvodů je vhodné jednotlivé plochy resekátu označit pro patologa dohodnutým způsobem. Pro potřeby navigace adjuvantní RT zakládáme na lůžko původního nádoru 3-4 kovové klipy.

Kosmetický aspekt – dobrý a výborný kosmetický efekt po BCS a radioterapii má být dosažen u 80 % všech pacientek takto operovaných za poslední 3 roky (požadavek EUSOMA). Tomu se podřizuje i použití radiační metodiky a příslušné ozařovací techniky. Chirurg by měl vždy uvážit lokalizaci kožní incize, její tvar a délku na prsu i v axille.(19)

Psychologický požadavek – jde o odstranění stresového syndromu ze ztráty prsu a následný pocit často nepřekonatelné defeminizace. BCS v tomto směru významně pozitivně ovlivňuje kvalitu života. Indikace a kontraindikace k BCS u KP procházejí svým vývojem, stejně jako ostatní léčebné onkologické modality. BCS je součástí komplexní onkologické léčby, která je opřená o fakta z již proběhlých nebo v současnosti probíhajících studií. Hranice mezi absolutní a relativní kontraindikací je někdy problematická a stále méně ostrá. Vždy je nutné každý jednotlivý případ onemocnění individuálně posoudit.

Absolutní kontraindikací zůstává multicentricita nádoru, nemožnost adjuvantní RT, difuzní mikrokalcifikace kolem nádorového ložiska a nesouhlas pacientky k BCS.(4, 6)

Mastektomie (ME)

ME je velmi aktuálním výkonem. Jde o úplné odstranění celého prsu s lemem kůže, areolomamilárního komplexu a pektorální fascie. Na rozdíl od původní Halstedovy mastektomie se ponechávají oba prsní svaly.

ME má několik variant – k těm nejběžnějším patří:

  • prostá mastektomie
  • radikální modifikovaná mastektomie zaujímající disekci axilly
  • subkutální ME – ponechává areolomamilární komplex.
    Nutné pamatovat na její menší radikalitu, neboť po tomto výkonu zůstává asi 10 % reziduální tkáně prsu.

Mastektomie je metodou volby u recidivy KP po BCS.

Výkony na lymfatickém systému axilly po neoadjuvanci

Jsou součástí základního chirurgického výkonu. Informace získané extenzivním vyšetřením axilárních uzlin (axilární staging) jsou rozhodující pro indikaci k další onkologické léčbě, lokoregionální nebo systémové.

Stav axilárních uzlin je u KP stále nejdůležitějším prognostickým faktorem..(5,9,13)

K výkonům v axille je nutno přistupovat pružně a výběrově. Chirurgické techniky jsou stále více konzervativnější ve vztahu k axilární disekci (AD). Počet AD v absolutním počtu klesá. Nádorové postižení axilárních uzlin ovlivňují velikost nádoru, jeho grading a fenotyp, přítomnost lymfovaskulární invaze.(10)

Standardním a dosud používaným výkonem je kompletní odstranění uzlin z 1. a 2. etáže axilární – disekce axilly (AD). Přesnost stagingu je závislá na počtu odstraněných uzlin, jejich identifikaci v axilárním resekátu a extenzivním histopatologickém vyšetření. Je-li provedena AD 1. a 2. etáže, je chyba axilárního stagingu pouze ve 2 až 3 %. Naopak při tzv. blind-sampling – odstranění zvětšených či podezřelých uzlin, se udává falešný axilární staging od 15-45 %. V současnosti platí závěr Fisherovy studie. Axilární disekce 1. a 2. etáže s vyšetřením minimálně 10 lymfatických uzlin je spolehlivá metoda axilárního stagingu a prognózy onemocnění.(14,15,16)

Axilární disekce po neoadjuvanci se provádí v těch případech, kdy není pochyb o postižení N před zahájením neoadjuvantní léčby.

Sentinelová biopsie (SLNB) po neoadjuvanci u pacientek T2N0M0, T3N0M0

Zatímco u časného KP je jasno – AD by neměla být prováděna bez předchozí SLNB, je situace po neoadjuvanci poněkud složitější s řadou kontroverzních názorů. Dřívější studie vykazovaly významně vyšší procento falešně negativní SLNB. Jako příčiny se uvádějí poškození lymfatik aplikovanou NCHT, dále drobnými embolizacemi, či blokádou lymfatické uzliny. Ta je spojena s regresí nádoru v postižené uzlině. Downstaging N poz. na N 0 je provázen přestavbou stromatu uzliny (tzv. desmoplastická reakce). Aplikace metody má však svůj vývoj. Současné studie prokazují, že falešná negativita SLNB bez neoadjuvance a po neoadjuvanci se od sebe liší jen nevýrazně a falešná negativita nepřesahuje 10 %. Validita vyšetření je vysoká, pokud se SLNB provede ještě před zahájením indukční léčby.(25,26,27)

Detekce sentinelové uzliny se provádí duálním způsobem jako u časného KP. SLNB se stala standardem péče na mnoha pracovištích. Zásadním způsobem ovlivnila operační postupy v axille v posledních 10 letech. Existují odlišnosti v metodice a praktických postupech.(13) Jsou zprávy o provedení SLNB v lokální anestezii. SLNB lze též provést miniinvazivní endoskopickou technikou.(23,24)

Peroperační SLNB není standardním vyšetřením. Řadou patologů je de facto odmítána. Její chybovost je nejméně 20 %. Nutno přičíst velkou technickou náročnost a stres pro patologa i časovou blokádu operačního sálu. Extenzivní „frozen section“ je pracovní zátěží pro několik patologů cca na 60 minut. Validita SLNB je závislá na zkušenostech operatéra, ale zásadní je kvalita vyšetření patologem.(27)

Dnes se požaduje dvoufázové extenzivní vyšetření sentinelových uzlin – metodou HE a následně IHC. Imunohistochemické vyšetření navyšuje pozitivitu SLNB o cca 10 %.(10)

V současnosti je hledán konsenzus pro výkony v axille při pozitivitě SLNB. Na intenzitě postižení sentinelových uzlin přímo závisí postižení nonsentinelových uzlin. Indikace k AD u nálezu makrometastázy v SLNB je jasná – až v 50 % je nález metastázy v nonsentinelové uzlině pozitivní. Při nálezu mikrometastáz a především ITC není dodnes indikace k AD jednoznačně vyřešena.(16,24)

Srovnání morbidity AD a sentinelové biopsie vyznívá jasně pro miniinvazivní metodu. Obava z lymfedému končetiny a omezení její pohyblivosti klesá při sentinelové biopsii na 1-2 % oproti cca 20 % u AD. Ranná infekce klesá ze 6-19 % při AD na pouhé 1 % u SU. U sentinelové biopsie je nutné myslet na alergickou reakci po aplikaci patentní modři. Vyskytuje se asi ve 2 % případů a ze zkušenosti můžeme doložit, že průběh reakce může být velice dramatický.(13,17,19)

Recidiva KP

Lokální recidiva je výrazem selhání lokální léčebné metody. Bývá předzvěstí diseminace, lze ji též považovat za prognostický marker. Výskyt lokální recidivy ovlivňuje pokročilost onemocnění, velikost T, původní nádorový fenotyp, radikalita původního operačního výkonu (rozsah výkonu, stav resekčních linií) a samozřejmě operační technika. U lokální recidivy KP je stále diskutovanou a kontroverzní otázkou možnost opětného provedení prs šetřícího výkonu. Některá sdělení uvádějí vlastní zkušenosti s takovým postupem.(22) Indikace musí být velice uvážlivá. Je nutné respektovat výsledek restagingu, časový odstup od primární operace (pozdní recidiva, nikoliv časná), velikost recidivy, její fenotyp, věk a stav pacientky. Ve většině případů lokální recidivy KP je metodou volby stále mastektomie.

Závěr

Léčba rakoviny prsu je složitý proces. Jde o celý komplex diagnosticko- léčebných opatření/kroků, které na sebe musejí kontinuálně navazovat. Vyžaduje vysokou odbornost a profesionalitu zdravotníků a jejich kontinuální kooperaci. Správná a včasná diagnóza je pouze předpokladem úspěchu a neznamená ještě, že léčba kdekoli a řízená kýmkoli dopadne dobře. Soustředění diagnózy KP na pracoviště, která mají možnost poskytnout komplexní péči, je pro pacientky jednoznačně přínosná. Měli bychom to respektovat: „Bonum aegroti – prima suprema lex“.

Literatura

  1. Halsted WS. The results of operations for the cure of cancer of breast performed at Johns Hotkins Hospital from June 1889 to January 1894. Am J Surg 1894;20:495-7.
  2. Urban JA. Radical excision of the chest wall for mammary cancer. Cancer 1951;4:1263-85.
  3. Margottini M. Arguments in favor of supraradical operations for cancer of the breast. Cancer 1958;10:1037-45.
  4. Becker HD, Hohenberger W, Junginger T, et al. Chirurgická onkologie, Grada – Avicenum 2005;s.854.
  5. Lin PP, Allison DC, Wainstock J, et al. Impact of axillary lymf node dissection on therapy of breast cancer patients. J Clin Oncol 1993; 11:1536-44.
  6. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al. Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer. J Clin Oncol 1998;16:441-52.
  7. Fisher B, Brown A, Mamounas E, et al. Effect of preoperative chemotherapy on local – regional disease in women with operable breast cancer findings from the NSABP-B18. J Clin Oncol 1997;15:2483-93.
  8. Singletary SE, et al. Surgical margins in patients with early-stage breast cancer with breast conservation surgery. Am J Surg 2002; 184:383-93.
  9. Benson JR, Querci G, et al. Management of the axilla in women with breast cancer, Th e Lancet Oncology 2007;8:331-48.
  10. Veronesi V, Viale G, Paganelli G, et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer. Ten years results of a randomised controlled study. Ann Surg 2010;251,4:595-600.
  11. Fisher B, Anderson S, Bryant J. Twenty year follow up of randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, lumpectomy plus irradiation for he treatment of invase breast cancer. N Eng J Med 2002;347:1233-1241.
  12. Pafk o P. a kol. Základy speciální chirurgie. Galén, 2008;165-72.
  13. Giuliano AE., Kirgan DM., Guenher IM., Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Ann Surg 1994;220:391-401.
  14. Cox CE, Pendas S, Cox JM, et al. Guidelines for Sentinel Node Biopsy and Lymhatic Mapping of Patiens With Breast Cancer. Ann Surg 1998; Vol. 227, No 5:645-653.
  15. Saidi FR, Dudrick PS., Remine SG, et al. Non-sentinel lymph node status after positive sentinel lymph node biopsy in early breast cancer. Am Surg 2004;70:101-105.
  16. Cox EC, Kiluk JV, Riker AI, et al. Significance of sentinel lymph node micrometastases in human breast cancer. J Am Coll Surg 2008;206:261-268.
  17. Schrenk P, Rieger R, Shamiyeh A, et al. Morbidity following lymf node biopsy versus axillary lymf node dissection for patients with breast carcinoma. Cancer 2000;88:608-14.
  18. Fischer B, Anderson S, Bryant J. Twenty year follow up of randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, lumpectomy plus irradiation for he treatment of invasive breast cancer. N Eng J Med 2002; 347:1233-1241.
  19. Rutgers EJT. Quality control in the locoregional treatment of breast cancer EUSOMA Guidelines. Eur J Cancer 2001;37, 8:447-453.
  20. Petera J, Jandík P. Současný pohled na postavení radioterapie v komplexní léčbě karcinomu prsu. Klin Onkol 2001;14,1:14-19.
  21. Guarneri V, Broglio K, Kau SW, et al. Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors. J Clin Oncol 2006;24:1037-44.
  22. Gentilini O, Botteri E, Veronesi V. When can a second conservative approach be considered for ipsilateral breast tumor reccurence? Am Surg 2007;18:468-72.
  23. Aponte H, Rveda K, et al: Endoscopic axillary disection the breast. 2009; 18,3:150-8.
  24. Cody HS. Sentinel lymph node biopsy for breast cancer, the stey is not yet over. The Lancet Oncol 2009;10:838-9.
  25. Veronesi V, Galimberti V, Marianni L, et al. Sentinel Node biopsy in breast cancer: early results in 953 patients with negative sentinel node biopsy and no axillary disection. Eur J Cancer 2005;41:231-7.
  26. Veronesi V, Paganelle G, Galimberti V, et al. Axillary metastases in breast cancer patiens with negative sentinell nodes: a follow of 3548 cases. Eur J Cancer 2009;48,8:1381-8.
  27. Veronesi V, Vialle G, et al. Extenzive frozen sedion examination of axillary sentinel nodes to determine selection axillary disection. World J Surg 2001;25,6:806-8.
  28. Jones H, Zabicki K, Christian RL, et al. A comparison of sentinel node biopsy before and after neoadjuvant chemotherapy. Am J Surg 2005;190:517-20.
  29. Burton A, et al: Low breast reconstruction rate owed to few referrals? The Lancet Oncology 2007;8:374-8.

Zdroj: JANDÍK, Pavel. Pohled chirurga na operační zákrok po neoadjuvanci. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Duben 2011, 1, 1, s. 5-9.

Související články

Pokud chcete pro svoje pacientky s lokálně pokročilým či inoperabilním karcinomem udělat to nejlepší, využijte nepříznivé situace (pokročilost onemocnění, nepříznivá biologická charakteristika) v jejich prospěch.

Breast Cancer News - duben 2011 (roč. 1, č. 1)

První číslo nového časopisu pro odborníky ve zdravotnictví.

První velkou studií, která potvrdila přínos neoadjuvantní léčby trastuzumabem u pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu, byla studie NOAH. Pacientky léčené v neoadjuvanci kombinací chemoterapie a trastuzumabu dosáhly dvojnásobně vyššího procenta kompletních patologických remisí (pCR) než pacientky léčené pouze chemoterapií.