Nová možnost podávat trastuzumab subkutánně

Preklinické modely nasvědčují tomu, že trastuzumab posiluje imunologicky kompetentní výkonné buňky, které jsou odpovědné za protilátkovou imunitu. Tuto hypotézu podporuje i zjištění, že zvířata s chybějícím Fc receptorem aktivujícím imunitní buňky na výkonných buňkách neodpovídají na podání trastuzumabu.

Mechanismus účinku trastuzumabu

Úvod

Trastuzumab se váže na extracelulární juxtamembranózní doménu receptoru HER2 a inhibuje proliferaci a přežití buněk s HER2 overexpresí. Účinek léku se projevuje jako na protilátce závislá buněčná toxicita proti buňkám s overexpresí HER2. Poškození buněk, které se vlivem trastuzumabu zastaví v G1 fázi buněčného cyklu, ovlivňuje negativně jejich proliferaci. Dalším mechanismem účinku je downregulace HER2/neu, která vede k přerušení dimerizace receptoru a narušení signalizační kaskády, P27Kip1 není fosforylován, a tedy není schopen vniknout do jádra a inhibovat aktivitu cyklin dependentní kinázy cdk2. To opět zastavuje buněčný cyklus nádorových buněk. Trastuzumab inhibuje také angiogenezi indukcí antiangiogenních faktorů a supresí produkce proangiogenních cytokinů. Důvodem neregulovaného růstu nádorových buněk je i proteolytické rozštěpení HER2/neu, které vede k uvolnění extracelulární domény. Trastuzumab inhibuje i tuto z nádorových buněk uvolněnou ektodoménu. Kromě toho mohou existovat ještě další možné mechanismy protinádorové aktivity trastuzumabu indukující regresi nádoru.

Preklinické modely nasvědčují tomu, že trastuzumab posiluje imunologicky kompetentní výkonné buňky, které jsou odpovědné za protilátkovou imunitu. Tuto hypotézu podporuje i zjištění, že zvířata s chybějícím Fc receptorem aktivujícím imunitní buňky na výkonných buňkách neodpovídají na podání trastuzumabu. Preoperativní podání trastuzumabu zvyšuje infiltraci nádoru lymfoidními buňkami a upravuje in vitro na protilátkách závislou cytotoxicitu. Právě probíhající studie zkoušejí účinek kombinace trastuzumabu s vakcinací proti HER2 a aktivovaným CD8+ lymfocytům k ověření imunomodulačních schopností trastuzumabu. Protilátky proti HER2 mohou sloužit k cílenému doručení konjugovaných toxinů a radioizotopů.

HER2 overexprese

Her2 aktivace vede cestou Ras–MAPK k buněčné proliferaci a inhibici buněčné smrti prostřednictvím fosfatidylinositol 3-kinázy–AKT–mammalian target of rapamycin (mTOR). AKT zahrnuje tři různé enzymy, které jsou členy proteinkinázové rodiny specifické pro serin-threonin a inhibují apoptózu (programovanou buněčnou smrt). Cesta aktivace mTOR reguluje buněčné funkce, které integrují vstupní signály. Proliferace buněk závislá na HER2 byla poprvé popsána na myších modelech s chemicky indukovaným neuroblastomem. Od té doby byla overexprese HER2 popsána u řady zhoubných lidských onemocnění, je ale zatím léčebně využívána jen u karcinomu prsu. Overexprese HER2 je diagnostikována zhruba u 20-30 % invazivních karcinomů prsu. Amplifikace tohoto genu se detekuje prostřednictvím fluorescenční in situ hybridizace (FISH) zhruba ve stejném procentu. Sérová esej zjišťuje při overexpresi HER2 zvýšené množství uvolněných fragmentů extracelulární domény HER2 v séru. Výpovědní hodnota jednotlivých detekčních metod HER2 overexprese není stejná, což má význam především při využití nálezů k prognostickým a prediktivním účelům.

Dávkování a způsob podávání

Na základě výsledků klinických studií je možné podávat trastuzumab v úvodní nasycovací dávce 4 mg/kg a následně 2 mg/kg týdně (registrováno pro léčbu metastatického karcinomu) a v úvodní dávce 8 mg/kg a následně 6 mg/kg každé 3 týdny (registrováno pro adjuvantní léčbu). Vzhledem k dlouhému poločasu protilátky jsou oba způsoby dávkování ekvivalentní. Redukce dávky se nedoporučuje a terapie může probíhat i při leukopenii způsobené chemoterapeutickou myelosupresí. První podání by mělo trvat 90 minut a pacientku je doporučeno sledovat ještě 6 hodin po zahájení infuze. Další dávky je možné podávat v 30minutové infuzi a nemocnou je třeba sledovat 2 hodiny po zahájení léčby trastuzumabem. Je třeba monitorovat především vzácně se vyskytující příznaky, jakými jsou dušnost, hypotenze, hypertenze, bronchospazmus, supraventrikulární tachyarytmie, snížená saturace kyslíku, anafylaxe, kopřivka a angioedém.(2)

Neoadjuvantní podání trastuzumabu

Podání trastuzumabu v neoadjuvanci, přestože již byly známy přesvědčivé důkazy o jeho účinnosti v této indikaci, nebylo donedávna standardně používáno. Ve studii fáze III NOAH (Neo-Adjuvant Herceptin) italských autorů bylo zařazeno 228 pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu včetně inflamatorního nádoru. K neodjuvantní chemoterapii s antracykliny a taxany byl přidán trastuzumab, 3letá doba bez známek nemoci byla v kombinovaném rameni 70 % ve srovnání s 53 % v rameni s chemoterapií samotnou, to znamená, že relativní riziko rekurence bylo po přidání trastuzumabu téměř poloviční (hazard ratio, 0,56; P = 0,006). Po přidání trastuzumabu dosáhlo patologické kompletní remise téměř 2x více nemocných než s chemoterapií samotnou (39 % vs. 20 %; P = 0,002). Celková odpověď byla také vyšší v kombinovaném rameni 89 % vs. 77 % (P = 0,02). Zlepšení celkového přežití v rameni s trastuzumabem nebylo zatím signifikantní. Z přidání trastuzumabu profitovaly všechny skupiny pacientek, nemocné s inflamatorním karcinomem, hormonálně dependentním, s negativními hormonálními receptory i ty, které nedosáhly patologické kompletní remise. Léčba byla dobře tolerovaná s únosnou kardiotoxicitou.(2)

Klinické studie s neoadjuvantní léčbou trastuzumabem se zaměřují na jeho kombinaci s jinými typy cytostatik, například platinovými deriváty. Dále se doporučuje uvážit možnost vynechání antracyklinů v neoadjuvanci a zahájení léčby kombinací taxán + trastuzumab u těch nemocných, které nemají exprimovánu topo2 izomerázu na povrchu nádorových buněk. Další úvahy směřují k pokračování adjuvantní chemoterapie po operaci pro ty nemocné, které neoadjuvancí nedosáhly pCr. U HER2+ pacientek může neoadjuvantní léčba s trastuzumabem, kromě velikosti nádoru a jeho operability, příznivě ovlivnit cirkulující nádorové buňky a mikrometastázy nádoru, její efekt na nádor lze dobře dokumentovat zobrazovacími metodami. Do neoadjuvantní léčby lze zařadit herceptin, který výrazně zlepšuje naději na dosažení patologické kompletní remise (pCR). Zahájení biologické léčby co nejdříve přináší HER2+ nemocným největší prospěch, proto je třeba znát HER2 pozitivitu již při vyšetření diagnostické punkce nádoru.

Nové možnosti aplikace trastuzumabu

Intravenózní (i.v.) trastuzumab je standardní léčbou u pacientek s HER2 neu pozitivním karcinomem prsu v adjuvanci, neoadjuvanci i paliaci. Fixní subkutánní (s.c) dávka trastuzumabu 600 mg/5 ml byla patentovaná jako alternativa i.v. aplikace. Ve studii fáze III HannaH s cílem prokázat noniferioritu subkutánní formule byly nemocné randomizované do dvou ramen s i.v. a s.c. podáním trastuzumabu v rámci neoadjuvantní a adjuvantní léčby. Výsledky studie prezentoval na 8. European Breast Cancer Conference Christian Jackisch z Prsního centra Offenbach Clinic Germany. Studie měla dva primární cíle, pokles koncentrace trastuzumabu (Ctrough) před zahájením 8. cyklu a dosažení patologické kompletní remise (pCr) v odebrané části prsu po neoadjuvantní léčbě trastuzumabem. V obou léčebných ramenech bylo 116 pacientek s operabilním, lokálně pokročilým nebo inflamatorním karcinomem prsu s HER2+, které již dokončily neoadjuvantní a adjuvantní léčbu trastuzumabem. V obou ramenech zůstává ještě 140 nemocných, které léčbu nedokončily. Po 12 měsících sledování byla potvrzena non-inferiorita subkutánní aplikace ve sledovaných farmakokinetických i klinických parametrech. Sledovaný průměrný Ctrough byl 69,0 μg/mL a 51,8 μg/mL v s.c. a i.v. rameni. Více než 97 % pacientek v s.c. rameni a 98,7 % nemocných v i.v. rameni mělo před 8. sérií sérové hladiny trastuzumabu nad léčebným prahem. Poměr průměrů byl 1,07, což dokazuje stejný výsledek. Počet pCR v prsu byl 45,4 % a 40,7 % v s.c. a i.v. rameni, pCR v prsu i axilárních uzlinách byla 39,2 % a 34,2 %.

Stejně příznivý výsledek byl nalezen v parametru celkové odpovědi (87,2 % a 88,8 %), s mediánem doby do odpovědi 6 týdnů v obou ramenech. Jediný parametr, který ovlivňoval dosažení pCr, byla pozitivita ER estrogenní receptor), nemocné s ER negativitou nádoru dosahovaly pCR snadněji. Nasycovací dávka ani pokles dávky před 8. cyklem dosaženou hodnotu pCR neovlivňovaly. Podobné bylo i spektrum nežádoucích účinků, alespoň jeden nežádoucí účinek se objevil téměř v každém rameni (97 % vs. 94 %), v s.c. i i.v. byl zaznamenán stejný počet závažnějších nežádoucích účinků G3 (52 %). Bezpečnostní profil obou léčebných modalit byl srovnatelný a odpovídal známému bezpečnostnímu profilu trastuzumabu. V obou ramenech byl poměr protilátek proti léku nízký a bez klinického významu. Trastuzumab 600 mg podávaný každé 3 týdny subkutánně je zcela rovnocennou alternativou intravenózního třítýdenního režimu.(2)

Závěr

Přínos trastuzumabu, jako součásti léčebných schémat v terapii karcinomu prsu pro vývoj nemoci žen s HER2+, je zásadní. Klíčový zlom využití trastuzumabu v léčbě znamenal jeho posun do adjuvantní a neoadjuvantní indikace. Ostatní okolnosti, jako dlouhodobá kardiální bezpečnost, optimální délka podávání, přínos pokračování léčby po progresi nemoci, kombinace s dalšími léky zasahujícími HER2 neu, vyžadují ještě další ozřejmění. Nicméně trastuzumab zůstává první monoklonální protilátkou, která je schopná prodloužit život nemocným se solidním epiteliálním nádorem. Přesné zacílení léčby na definovanou subpopulaci pacientek s karcinomem prsu posouvá onkologické léčebné možnosti k individualizaci onkologické terapie. Subkutánní podání herceptinu pravděpodobně významně zvýší kvalitu života nemocných díky komfortu šetrné aplikace.

Literatura

  1. Von Minckwitz G, Loibl S, Untch M. What is the current standard of care for anti-HER2 neoadjuvant therapy in breast cancer? Oncology (Williston Park) 2012;(1):20-6.
  2. Subcutaneous Administration of Trastuzumab in Patients With HER2-Positive Early Breast Cancer: Results From the Phase III Randomised, Open-Label, Multi-Centre Neoadjuvant HannaH Study. Abstract 1BA.

Zdroj: TESAŘOVÁ, PETRA. Nová možnost podávat trastuzumab subkutánně. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Duben 2012, 2, 2, s. 5-7. Obsah čísla

Související články

Breast Cancer News - duben 2012 (roč. 2, č. 2)

U příležitosti Brněnských onkologických dnů vyšlo další číslo časopisu pro odborníky, který se věnuje novinkám v incidenci, prevalenci, léčbě a prevenci karcinomu prsu.

Overexprese HER2 se podle literárních údajů vyskytuje asi u 15-20 % karcinomů prsu. V české populaci je toto procento ještě nižší (Nenutil a kol.) a pohybuje se kolem 11,7 %.

Studie HannaH prokázala v přímém srovnání noninferioritu trastuzumabu v subkutánním podání ve farmakokinetice, bezpečnosti i účinnosti s tradičním intravenózním podáním. Účinnost léčby ve studii HannaH je v souladu s výsledky dříve publikovaných neoadjuvantních studií NOAH či GeparQuattro.