Studie HannaH – subkutánní herceptin v neoadjuvantním podání u pacientek s HER-2-pozitivním karcinomem prsu

Studie HannaH prokázala v přímém srovnání noninferioritu trastuzumabu v subkutánním podání ve farmakokinetice, bezpečnosti i účinnosti s tradičním intravenózním podáním. Účinnost léčby ve studii HannaH je v souladu s výsledky dříve publikovaných neoadjuvantních studií NOAH či GeparQuattro.

Úvod

Trastuzumab (Herceptin®) je monoklonální protilátka, která se standardně užívá u pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu.(1) Trastuzumab výrazně zlepšil léčebné výsledky systémové léčby a celkovou prognózu nemocných. Trastuzumab se používá v neoadjuvantním podání nejprve v kombinaci s chemoterapií, následně v monoterapii, kdy celková doba podání je 52 týdnů. U metastatického karcinomu je možná aplikace v kombinaci s chemoterapií, hormonální léčbou, či v monoterapii do progrese onemocnění. Trastuzumab v kombinaci s chemoterapií v neoadjuvantním podání představuje standard léčby lokálně pokročilého nebo inflamatorního HER2- pozitivního karcinomu prsu. Přidání trastuzumabu významně zvýšilo četnost pCR u HER2-pozitivního karcinomu prsu,(2) přičemž patologická kompletní odpověď je nejsilnějším prediktorem přežití u pacientek s karcinomem prsu léčených neoadjuvantní léčbou.(3) Trastuzumab se aplikuje v intravenózní infuzi jednou týdně, nebo jedenkrát za tři týdny, v závislosti na léčebném schématu. Délka podání infuze je při první aplikaci 90 minut, při následujících aplikacích pak 30 minut. Léčba je tedy relativně organizačně i časově náročná pro pacientky i ošetřující personál.

Nová forma trastuzumabu, která je speciálně upravena pomocí rekombinantní lidské hyaluronidázy (rHuPH20), byla vyvinuta k subkutánní aplikaci jako rychlá a pohodlná alternativa k třítýdennímu i.v. režimu. Význam rHuPH20 spočívá v přechodné hydrolýze hyaluronanu v podkožní matrix, vedoucí ke snížení viskozity a lepšímu vstřebávání podkožně podaného léku do systémové cirkulace. Podává se fixní dávka (600 mg/5ml) subkutánně během 5 minut, bez nutnosti nasycovací dávky. Tato dávka byla stanovena na základě farmakokinetických dat ze studie fáze I/Ib, která prokázala, že při dávce 600 mg trastuzumabu s.c. (subkutánně) se dosáhne průběžné sérové koncentrace (Ctrough) trastuzumabu s.c. jako při dávce trastuzumabu IV (intravenózně), vypočítané na kilogram hmotnosti.(4) Tento způsob léčby je jistě příslibem zlepšení komfortu a compliance pacientek léčených s HER2-pozitivním karcinomem prsu. V neposlední řadě to může být i cesta k optimalizaci využití medicínských zdrojů.

Studie HannaH

Studie HannaH je multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze III, porovnávající účinnost, farmakokinetiku a bezpečnost subkutánního trastuzumabu v kombinaci s chemoterapií s intravenózním trastuzumabem s chemoterapií v neoadjuvantním podání u pacientek s HER2-pozitivním, operabilním, lokálně pokročilým nebo inflamatorním karcinomem prsu. Cílem studie bylo prokázat non-inferioritu režimu se subkutánním trastuzumabem k režimu s trastuzumabem intravenózním. Pacientky byly randomizovány v poměru 1:1 k 8 cyklům neoadjuvantní chemoterapie v kombinaci s intravenózním nebo subkutánním trastuzumabem. Pacientky dostaly předoperačně 8 cyklů 3týdenního trastuzumabu s.c. ve fixní dávce 600 mg, nebo trastuzumab IV v nasycovací dávce 8 mg/kg a udržovací dávce 6 mg/kg. Trastuzumab s.c. byl aplikován pomalou subkutánní injekcí do stehna po dobu přibližně 5 minut. Trastuzumab i.v. byl podáván v souladu s SPC. Pacientky současně absolvovaly 8 cyklů chemoterapie (4x docetaxel 75 mg/m2 q3w, 4xFEC – 5-fluorouracil 500 mg/m2, epirubicin 75 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2 q3w). Po dokončení chemoterapie absolvovaly chirurgický zákrok, po kterém pokračovaly v adjuvantním podávání trastuzumabu, přičemž celková doba podávání trastuzumabu činila 52 týdnů. Po chirurgickém zákroku následovala radioterapie. U pacientek s hormonálně dependentním tumorem byla doporučena adjuvantní hormonální léčba tamoxifenem nebo inhibitory aromatázy dle uvážení investigátora. Stratifikace pacientek byla provedena na základě stadia nemoci (operabilní vs. lokálně pokročilý vs. inflamatorní) a přítomnosti estrogenových receptorů (ER-pozitivní vs. ER-negativní vs. nezjištěno). Jako primární cíle studie byly stanoveny: podíl patologických kompletních odpovědí (pCR) v prsu, definovaný absencí invazivních neoplastických buněk v prsu, a předoperační průběžná sérová hodnota trastuzumabu (Ctrough). Sekundárními cíly byla totální patologická kompletní odpověď (tpCR), definovaná absencí invazivních neoplastických buněk v prsu a ipsilaterálních lymfatických uzlinách, celková léčebná odpověď (overall response rate – ORR), doba do léčebné odpovědi (time to response – TTR) a celkové přežití (overall survival – OS). Dalšími sekundárními cíly byly: proporce pacientů s předoperační sérovou hodnotou Ctrough nad 20 μg/ml, bezpečnost, tolerance a imunogenicita.

Do studie bylo zařazeno 596 pacientek (299 trastuzumab i.v., 297 trastuzumab s.c.) z 81 center ve 24 zemích. Všechny pacientky musely mít centrálně potvrzenou HER2-pozitivitu (IHC3+ nebo ISH+). Demografická data a vstupní charakteristiky nádorového onemocnění byly srovnatelné mezi oběma rameny. Do studie byly zařazeny pouze dosud neléčené pacientky s invazivním adenokarcinomem prsu, plánované k chirurgickému zákroku, v dobrém výkonnostním stavu (performance status 0-1), bez přítomných vzdálených metastáz a s ejekční frakcí levé komory srdeční ≥ 55 %. Cílem studie bylo prokázat non-inferioritu s.c. podání trastuzumabu ve srovnání s i.v. podáním trastuzumabu na základě vyhodnocení dvou společných primárních cílů, jednak farmakokinetiky, ale také účinnosti. Farmakokinetika se hodnotila pomocí předoperační hladiny Ctrough trastuzumabu před podáním dávky v cyklu 8. Jako faktor účinnosti se hodnotila přítomnost patologické kompletní odpovědi (pCR) v prsu.

Výsledky

Non-inferiorita režimu s trastuzumabem s.c. byla prokázána v obou sledovaných primárních cílech. Fixní dávka trastuzumabu podaného podkožně vedla k dosažení srovnatelné Ctrough jako u trastuzumabu podaného intravenózně. Z hlediska účinnosti byla rovněž potvrzena non-inferiorita režimu se subkutánním trastuzumabem. U pacientek léčených režimem se subkutánním trastuzumabem bylo dosaženo pCR v 45,4 %, v rameni s trastuzumabem i.v. v 40,7 %, tedy rozdíl 4,7 % ve prospěch subkutánního trastuzumabu. Stav estrogenních receptorů byl jediným prokázaným faktorem, který měl v obou ramenech prokazatelný, statisticky významný vliv na četnost pCR. Pacientky s ER-negativními nádory měly vyšší šanci na dosažení pCR než pacientky ER-pozitivní.(5) Výsledky tpCR rovněž podpořily non-inferioritu režimu s trastuzumabem s.c.. ORR byla v obou ramenech srovnatelná, TTR byla 6 týdnů v obou sledovaných ramenech. Data týkající se celkového přežití nemohla být v době analýzy vyhodnocena pro dosud krátkou dobu sledování. Bezpečnostní profil trastuzumabu s.c. byl v souladu s platným bezpečnostním profilem trastuzumabu i.v..

Závěr

Studie HannaH prokázala v přímém srovnání noninferioritu trastuzumabu v subkutánním podání ve farmakokinetice, bezpečnosti i účinnosti s tradičním intravenózním podáním. Účinnost léčby ve studii HannaH je v souladu s výsledky dříve publikovaných neoadjuvantních studií NOAH či GeparQuattro.(2,6) Stran aplikace, pokud srovnáme časy podání, kdy subkutánní aplikace trastuzumabu trvá do 5 minut, kdežto intravenózní 30-90 minut, jedná se o významnou časovou úsporu, kterou jistě ocení jak ošetřující zdravotnický personál, tak především samy pacientky. Ve studii HannaH byla zvolena neoadjuvantní indikace, která umožní v relativně velmi krátkém časovém intervalu zhodnotit účinnost léčby, a to pomocí parametru patologické odpovědi, který je velmi spolehlivý z hlediska hodnocení a je etablován jako prakticky nejvýznamnější prognostický faktor v případě použití neoadjuvantní léčby. Význam studie HannaH však přesahuje neoadjuvantní indikaci a výsledky této studie se uplatní zejména v adjuvantní léčbě nebo léčbě metastatického onemocnění, kdy je trastuzumab podáván v monoterapii. Významným aspektem v případě aplikace trastuzumabu v monoterapii je absence nutnosti žilního přístupu (který je často nutno řešit zavedením žilního port systému) a nižší frekvence návštěv na onkologickém pracovišti. Tento aspekt je významný v našich podmínkách, kdy je trastuzumab aplikován v centrech a pacientky z oblastí s nízkou hustotou osídlení musejí na aplikace dojíždět často desítky kilometrů. Subkutánní trastuzumab, jakožto inovativní léčebný přístup v aplikaci trastuzumabu, představuje účinnou a dobře tolerovanou léčbu HER2-pozitivního karcinomu prsu.

Literatura

  1. Aebi S, Davidson T, Gruber G, et al. Primary breast cancer ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2011;22(Suppl. 6):vi12-vi24.
  2. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010;375:377-384.
  3. Loibl S, von Minckwitz G, Blohmer JU, et al. pCR as a surrogate in HER2-positive patients treated with trastuzumab. Cancer Res 2011;71(24 Suppl.):111s (S5-4).
  4. Haller MF. Converting intravenous dosing to subcatenous dosing with recombinant human hyaluronidase. Pharm Tech 2007;10: 861-864.
  5. Jackish C, Stroyakovskiy D, Muehlbauer S, et al. Studie HannaH, EBCC Vídeň 2012.
  6. Untch M, Rezai M, Loibl S, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol 2010;28:2024-2031.

Zdroj: PROCHÁZKOVÁ-ŠTUDENTOVÁ, HANA. Studie HannaH – subkutánní herceptin v neoadjuvantním podání u pacientek s HER-2-pozitivním karcinomem prsu. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Duben 2012, 2, 2, s. 8-10. Obsah čísla

Související články

Breast Cancer News - duben 2012 (roč. 2, č. 2)

U příležitosti Brněnských onkologických dnů vyšlo další číslo časopisu pro odborníky, který se věnuje novinkám v incidenci, prevalenci, léčbě a prevenci karcinomu prsu.

Overexprese HER2 se podle literárních údajů vyskytuje asi u 15-20 % karcinomů prsu. V české populaci je toto procento ještě nižší (Nenutil a kol.) a pohybuje se kolem 11,7 %.

Preklinické modely nasvědčují tomu, že trastuzumab posiluje imunologicky kompetentní výkonné buňky, které jsou odpovědné za protilátkovou imunitu. Tuto hypotézu podporuje i zjištění, že zvířata s chybějícím Fc receptorem aktivujícím imunitní buňky na výkonných buňkách neodpovídají na podání trastuzumabu.