Metastatický HER2 pozitivní karcinom prsu - nový standard léčby

Přehrajte si článek jako podcast

U žádného podtypu karcinomu prsu se v poslední době neobjevilo tolik terapeutických novinek jako u HER2 pozitivního karcinomu prsu. Profesor Winer na letošním kolokviu PragueONCO věnoval svou půlhodinovou přednášku právě podrobnému vysvětlení nového léčebného algoritmu a postavení nových léků v jednotlivých liniích léčby.

Herceptin ® (trastuzumab) prokázal v klinických studiích, ale především potom v klinické praxi, účinnost nejen v paliativní léčbě, ale spolu s chemoterapií také v adjuvanci i v neoadjuvanci. To bylo důvodem vývoje dalších léků a jejich kombinací, zvyšujících intenzitu anti-HER2 blokády. Například v Blackwelově studii z roku 2008 byly zařazeny nemocné předléčené trastuzumabem pro metastatický HER2 pozitivní karcinom prsu (HER2+ MBC). Pacientky byly randomizovány do dvou ramen. V prvním byly nemocné léčeny lapatinibem samotným, ve druhém rameni byl podáván lapatinib společně s trastuzumabem. Kombinace trastuzumabu a lapatinibu dosáhla lepších výsledků, jak pokud jde o období bez progrese onemocnění (12 vs. 8 týdnů), tak co do celkového přežití (51,6 vs. 39,0 týdne). Bylo zřejmé, že kontinuální suprese HER2 je účinná léčba v průběhu celého metastatického onemocnění a existuje i skupina nemocných, pro něž je přínosná samotná cílená terapie.

Perjeta ® (pertuzumab) je společně s trastuzumabem a docetaxelem standardem první linie léčby HER2+ MBC na základě randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III CLEOPATRA, která byla určena pacientkám s HER2+ MBC Nemocné byly randomizovány do dvou ramen k léčbě trastuzumabem a pertuzumabem s docetaxelem, nebo pouze docetaxelem, trastuzumabem a placebem. Při první analýze v roce 2011 bylo zaznamenáno prodloužení PFS o 6,1 měsíce. Při další analýze v roce 2014 byl rozdíl v celkovém přežití obou ramen 15,7 měsíce (56,5 vs. 40,8 měsíce). PFS se v současném hodnocení mezi oběma rameny liší o 6,3 měsíce. Přidání pertuzumabu nezvyšovalo kardiální toxicitu. Dopad kombinované léčby na celkové přežití je pozoruhodný o to více, že je daleko významnější než prodloužení PFS, což je v klinických studiích u metastatického karcinomu prsu velmi neobvyklé. Předpokládá se, že kombinace pertuzumabu s trastuzumabem navodí dlouhodobou imunologickou kontrolu onemocnění. Delší sledování nezměnilo současné poznatky o bezpečnosti podávání pertuzumabu v kombinaci s trastuzumabem.

Standardem léčby po selhání trastuzumabu a taxánů je nyní Kadcyla® (T-DM1, trastuzumab-emtansin). Trastuzumab-emtansin je konjugátem protilátky trastuzumabu a cytostatika (derivátu maytansinu). Mezinárodní, multicentrická, randomizovaná studie EMILIA prokázala superioritu T-DM1 ve srovnání s lapatinibem a kapecitabinem ve druhé linii HER2+ lokálně pokročilého, nebo metastatického onemocnění, progredujícího na léčbě trastuzumabem. Léčba T-DM1 prokázala statisticky významné zlepšení v mediánu doby do progrese (9,6 vs. 6,4 měsíce) a v celkovém přežití (HR 0,62). Významná toxicita stupňů 3 a 4 byla častější v rameni s lapatinibem a kapecitabinem. T-DM1 je také nejvýhodnější variantou systémové léčby nemocných s generalizací v CNS.

Na studii EMILIA navázala studie TH3RESA, kam vstupovaly již značně předléčené pacientky s HER2+ karcinomem prsu. Zde byl T-DM1 porovnáván s terapií podle výběru investigátora (nejvíce lékařů pokračovalo v režimu s trastuzumabem, někteří využili lapatinib, další možnosti bez cílené terapie byly ojedinělé). Tato studie také prokázala přínos plynoucí z léčby T-DM1 v mediánu PFS (3,3 vs. 6,2 měsíce). Po ukončení léčby ale následoval cross-over po progresi, což ztěžuje hodnocení celkového přežití.

Po selhání této terapie není indikace k další léčbě jednoznačná, nicméně platí, že pro pacientku je přínosná anti-HER 2 terapie po celou dobu léčby metastatického karcinomu prsu, proto je možné volit cytostatika v kombinaci s trastuzumabem, kapecitabin s lapatinibem, či kombinaci lapatinibu a trastuzumabu.

Prof. Winer se také věnoval významnému problému paliativní léčby karcinomu prsu, totiž vzniku rezistence k cílené léčbě. „Osobně nevěřím, že v této souvislosti dochází ke ztrátě exprese HER2. Je možné, že jedním z mechanismů rezistence je vznik nové specifi cké mutace v HER2 genu. Velmi pravděpodobně se ale aktivují proliferační dráhy, kompetující s HER2 stimulační dráhou. Příkladem může být především dráha PI3K. Aktivace PI3K predikuje špatnou odpověď na trastuzumab. Prediktivní význam PI3K alterace byl zřejmý i v obou ramenech studie CLEOPATRA.“

O významu této dráhy určitou informaci přinesla i studie BOLERO-3, kam byly zařazovány nemocné s refrakterní nemocí. V jednom rameni byl podáván trastuzumab a vinorelbin, v druhém byl k tomuto režimu přidán everolimus. „Viděli jsme relativně malý, ale statisticky signifikantní dopad přidání everolimu na přežití bez progrese onemocnění. Nová generace inhibitorů PI3K může mít podstatně vyšší aktivitu a takové studie již probíhají.“

Významným problémem je také častá fatální komplikace karcinomu prsu s HER2 pozitivitou, totiž vznik mozkových metastáz. „Léčebné možnosti zůstávají v případě metastáz v mozku omezené. Velkou překážkou pokroku je vyloučení těchto pacientek z mnoha klinických studií. Nemáme ani vhodné zvířecí modely pro studium mozkových metastáz. Přitom v průběhu HER2 + MBC postihnou metastázy v CNS polovinu nemocných.“ Vyšetření CNS pomocí CT nebo MRI je doporučováno v případě centrálních symptomů, jako jsou bolest hlavy, problémy s pamětí, slabost, pohybové potíže atp. Medián celkového přežití u nemocných s CNS metastázami se pohybuje kolem dvou let. I u těchto nemocných ale došlo vlivem cílené léčby ke zlepšení. Výsledky klinických studií popřely mýtus, že trastuzumab vzhledem k velikosti své molekuly neprochází přes hematoencefalickou bariéru. Do mozkomíšního moku proniká také malá molekula lapatinibu, nebo T-DM1.

Lapatinib bariéru překračuje, v monoterapii je ale jeho účinnost velmi malá. Větší význam má jeho kombinace s kapecitabinem, jak ukazuje například práce prof. Bachelota z roku 2011. Ta potvrdila poměrně vysokou úspěšnost tohoto režimu u nemocných, které dosud nepodstoupily radioterapii CNS. Je to tedy léčebná možnost pro část pacientek s generalizací v CNS. V současné době je ale standardem terapie takových nemocných T-DM1. Léčba mozkových metastáz je tedy obvykle kombinací lokální terapie – chirurgického odstranění metastázy, nebo radioterapie v podobě stereotaktického ozáření gama nožem, nebo teleterapie mozku a systémové léčby, nejlépe v podobě T-DM1. Medián celkového přežití nemocných s metastatickým karcinomem, léčených trastuzumabem, je nyní čtyři roky. To znamená, že polovina pacientek žije déle než čtyři roky. Všichni dnes máme ve svých ambulancích nemocné s metastatickým HER2 pozitivním karcinomem prsu, přežívající mnoho let.

Určitá očekávání jsou podle prof. Winera spojována i s neratinibem. Cílovými strukturami tohoto perorálně podávaného léku jsou antigeny HER1, HER2 a HER4. Na rozdíl od reverzibilního inhibitoru HER1 a HER2 – lapatinibu je vazba neratinibu ireverzibilní. První studie ukazují, že by mohl být účinnější než lapatinib, podání je ale doprovázeno nepříjemnou toxicitou, především průjmem.

HER2 pozitivní karcinom prsu, který znamenal pro 14 % nově diagnostikovaných pacientek velmi závažnou prognózu, je nyní spojen s nejširším spektrem léčebných možností s přímým dopadem na osud nemocných. Zásadně se zlepšilo i přežívání pacientek s metastatickým onemocněním.


Zdroj: TESAŘOVÁ, PETRA. Metastatický HER2 pozitivní karcinom prsu - nový standard léčby. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Duben 2015, 5, 1, s. 25-26. Obsah čísla


Stáhněte si článek ve formátu PDF

Zpět na obsah časopisu
Breast Cancer News
ročník 5, číslo 1, duben 2015

Související články

Breast Cancer News - duben 2015 (roč. 5, č. 1)

První letošní číslo vychází již tradičně u příležitosti Brněnských onkologických dnů. Tentokrát se věnuje především umění neoadjuvantní léčby karcinomu prsu. Jak je u časopisu zvykem, dívá se na problematiku nejen očima onkologa, ale také chirurga a patologa. V časopise najdete i pohled na současný algoritmus léčby HER2 pozitivního metastatického karcinomu prsu.

Neoadjuvantní léčba je standardní způsob léčby u pacientek s lokálně pokročilým, primárně inoperabilním, nebo inflamatorním typem karcinomu prsu. Je vhodným způsobem léčby u pacientek, které preferují parciální výkon se zachováním prsu.

Doporučení pro první a druhou linii léčby jsou založené na vysokém stupni důkazů. Třetí linie léčby Pacientky, které byly léčené dvěma liniemi anti-HER2 léčby, by měly pokračovat v anti-HER2 léčbě. Do úvahy přicházejí kombinace lapatinibu a kapecitabinu, lapatinibu a trastuzumabu, nebo trastuzumabu a chemoterapie.