Výsledky studie eLEcTRA

Studie eLEcTRA byla otevřená, randomizovaná mezinárodní multicentrická studie fáze III. Pacientky s HER-2 a HR pozitivním metastatickým nebo lokálně pokročilým karcinomem prsu byly randomizovány do skupiny s letrozolem (A, n = 31) nebo do skupiny s letrozolem a trastuzumabem (B, n = 26) v první linii léčby.

Zdroj: BETLACHOVÁ, LUCIE. Výsledky studie eLEcTRA. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Leden 2012, 2, 1, s. 18-21. Obsah čísla

Úvod

Většina karcinomů prsu exprimuje receptor pro estrogen (ER) a/nebo progesteron (PR) a standardní součástí terapie je pak téměř vždy hormonální léčba. Pro postmenopauzální pacientky s pozitivitou hormonálních receptorů jsou do hormonální léčby stále častěji zařazovány inhibitory aromatázy pro svou vysokou účinnost v neoadjuvantním, adjuvantním i paliativním podávání. Přítomnost overexprese nebo amplifikace HER-2 u karcinomu prsu je udávána v poměrně širokém rozmezí podle různých autorů, nejčastěji 15–25 %. V případě pozitivity HER-2 je do léčby invazivního karcinomu prsu zařazena humanizovaná monoklonální protilátka trastuzumab. Léčba trastuzumabem významně prodlužuje dobu bez recidivy onemocnění (disease free survival, DFS) a zlepšuje i celkové přežití (overall survival, OS) u pacientek s časným i metastatickým karcinomem prsu. Přibližně polovina pacientek s HER-2 pozitivními nádory prsu má zároveň i pozitivní hormonální receptory (HR); tato podskupina tedy tvoří asi 10 % všech karcinomů prsu. Některé výzkumy udávají, že pacientky s pozitivitou hormonálních receptorů a současně s pozitivitou HER-2 mají menší prospěch z hormonální léčby než ty, které mají pozitivní hormonální receptory a jsou HER-2 negativní. Naproti tomu výsledky studie HERA a jiných studií s adjuvantním trastuzumabem demonstrují účinek trastuzumabu nezávisle na stavu hormonálních receptorů.

Preklinické výzkumy naznačují, že přesah (cross talk) signální dráhy pro HER-2 a HR může být příčinou snížené senzitivity HER-2 i HR pozitivních nádorů k hormonální terapii. Zároveň preklinické výzkumy ukazují, že současné zablokování obou signálních drah (HER-2 i HR) může oddálit rozvoj rezistence k inhibitorům aromatázy.

Nedávno dvě randomizované studie ukázaly, že kombinace inhibitorů aromatázy a anti-HER2 terapie (trastuzumab nebo lapatinib) významně prodloužila dobu do progrese onemocnění (progression free survival, PFS) u pacientek s pozitivním HER-2 a zároveň HR metastatickým karcinomem prsu. Nicméně i při existenci dat ze studií fáze II dosud neexistovala randomizovaná data pro kombinaci letrozolu a trastuzumabu u HER-2 a současně HR+ metastatického karcinomu prsu v první linii léčby.

Ve studii eLEcTRA byla hodnocena účinnost a bezpečnost letrozolu v kombinaci s trastuzumabem ve srovnání s letrozolem v monoterapii v první linii lokálně pokročilého a/nebo metastatického karcinomu prsu HER-2 a HR pozitivního. Dále byla srovnávána účinnost samotného letrozolu u HER-2 a HR+ lokálně pokročilého a/nebo metastatického karcinomu prsu oproti jeho účinnosti u HER-2 negativních nádorů s cílem zjistit potenciální prediktivní hodnotu HER-2 exprese v léčbě inhibitory aromatázy.

Pacientky a metody

Studie eLEcTRA byla otevřená, randomizovaná mezinárodní multicentrická studie fáze III. Pacientky s HER-2 a HR pozitivním metastatickým nebo lokálně pokročilým karcinomem prsu byly randomizovány do skupiny s letrozolem (A, n = 31) nebo do skupiny s letrozolem a trastuzumabem (B, n = 26) v první linii léčby. V německých centrech byla ještě do studie doplněna skupina pro HR pozitivní a HER-2 negativní (C, n = 35) pacientky s letrozolem v monoterapii v první linii léčby. Nábor do studie probíhal v letech 2003–2007 a původně bylo plánováno zařazení 370 pacientek; kvůli pomalému náběru však byl nábor ukončen předčasně v roce 2007. Studie byla vedena v souladu s pravidly správné klinické praxe (good clinical practice, GCP).

Do studie bylo možné zařadit postmenopauzální pacientky s hormonálně pozitivním lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu. Hormonální pozitivita byla definována jako ER a/nebo PR ≥ 10 fmol/mg proteinu v cytosolu nebo ≥ 10 % nádorových buněk pozitivních imunohistochemicky (IHC) z primárního tumoru. Pro skupiny A a B byla podmínkou i pozitivita HER-2 definovaná jako 3+ IHC nebo amplifikace (s poměrem > 2) metodou FISH nebo jinou ekvivalentní metodou. Pacientky ve skupině C byly HER-2 negativní (IHC 0 nebo 1 nebo 2+ a FISH negativní). Další podmínkou pro zařazení do studie byla absence předchozí terapie pro metastatický nebo lokálně pokročilý karcinom prsu, adekvátní ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF ≥ 50 %), adekvátní hepatální a renální funkce, adekvátní hodnoty krevního obrazu a celkový stav (performance status, PS) ECOG 0 nebo 1. Podmínkou byla také přítomnost minimálně jedné měřitelné léze, i když zařaditelné byly i pacientky s výhradně kostním postižením. Hlavním vylučovacím kritériem byla přítomnost metastáz do CNS, inflamatorní karcinom prsu, další maligní onemocnění, nekontrolované onemocnění srdce a předchozí anti-HER2 terapie s výjimkou trastuzumabu v adjuvantním podání.

Pacientky byly randomizovány do skupiny A (letrozol 2,5 mg jednou denně do progrese) a do skupiny B (letrozol 2,5 mg jednou denně a týdně trastuzumab 2 mg/kg – po nasycovací dávce 4 mg/kg – do progrese). Od května 2005 bylo povoleno podávat trastuzumab v třítýdenním cyklu v dávce 6 mg/kg (po nasycovací dávce 8 mg/kg). Do skupiny C byly vhodné pacientky zařazovány bez randomizace – letrozol 2,5 mg jednou denně do progrese.

Hodnocení účinnosti

Primárním cílem studie byla doba do progrese onemocnění (time to progression, TTP), defi novaná jako interval mezi datem randomizace/ zahájením léčby a nejbližším datem progrese nebo úmrtí na karcinom prsu nebo úmrtím souvisejícím s karcinomem prsu. V případě, že byla pacientka vyřazena ze studie nebo byla ztracena ze sledování bez zaznamenání progrese, bylo použito k hodnocení poslední zaznamenané vyšetření. Sekundární cíle zahrnovaly čas do selhání léčby (time to treatment failure, TTF), počet objektivních odpovědí (objective response rate, ORR)/klinický benefit (clinical benefit rate, CBR), trvání odpovědi (duration of response, DOR) a celkové přežití (OS). K měření odpovědi k léčbě bylo použito RECIST kritérií, hodnocení bylo při vstupu do studie a každé tři měsíce až do progrese.

Hodnocení bezpečnosti

Od podpisu informovaného souhlasu až do poslední studijní návštěvy byly zaznamenávány všechny nežádoucí a závažné nežádoucí účinky (adverse events, AE, resp. serious adverse events, SAE), byly monitorovány srdeční funkce (LVEF), hodnoty hematologické a biochemické, celkový stav pacientky a fyzikální vyšetření. K hodnocení závažnosti AE byla použita mezinárodní kritéria toxicity (Common Toxicity Criteria, CTC) kromě případů hodnocení kardiální toxicity, kdy byla použita kritéria NYHA (New York Heart Association).

Statistické metody

Do skupin A a B bylo plánováno zařazení 300 pacientek (po 150 do každé skupiny). Do skupiny C bylo plánováno zařazení 70 pacientek, aby bylo možné porovnávat výsledky se skupinou A.

Celkem bylo zařazeno 93 pacientek a 92 z nich dostalo studijní medikaci (31 ve skupině A, 26 ve skupině B a 35 ve skupině C). Charakteristiky pacientek v jednotlivých skupinách byly celkem vyvážené, kromě některých následujících aspektů. Medián věku pacientek byl téměř stejný ve skupinách A a B (61 let a 61,5 roku) a vyšší ve skupině C (70 let). Prakticky všechny pacientky měly ER a/ nebo PR pozitivní nádor, jen u jedné (ve skupině A) nebyl stav hormonálních receptorů zjištěn. Mnohem víc pacientek ve skupině A (71 %) než ve skupině B (42 %) a ve skupině C (31 %) dostalo adjuvantní systémovou léčbu. Tamoxifen byl podán pouze v adjuvantní léčbě (v 65 %, 31 % a 26 %). Žádná z pacientek neměla v adjuvantní systémové léčbě trastuzumab ani inhibitor aromatázy. Rozdíl v umístění metastáz v době randomizace mezi jednotlivými skupinami byl pozorován u plicních lézí (13 %, 15 %, 26 %) a jaterních metastáz (39 %, 19 %, 23 %).

Účinnost

Pacientky ve skupině B měly delší medián TTP – 14,1 měsíce – v porovnání se skupinou A – 3,3 měsíce (poměr rizik 0,67, 95% interval spolehlivosti 0,35-1,29; p = 0,23). Medián TTP pacientek s HER-2 negativními tumory léčených pouze letrozolem (skupina C) byl 15,2 měsíce. To je významně delší doba ve srovnání s mediánem 3,3 měsíce TTP u HER-2 pozitivních pacientek ve skupině A (poměr rizik 0,71, 95% interval spolehlivosti 0,52-0,96, p = 0,03). Nebyl zjištěn významný rozdíl v celkovém přežití mezi jednotlivými skupinami. Klinický benefit byl vyšší ve skupinách B a C v porovnání se skupinou A. Ve skupině A byla zjištěna jedna kompletní remise, ve skupině B dvě a žádná ve skupině C.

Bezpečnost

Monitorace LVEF

Byl pozorován pokles ejekční frakce levé komory oproti původním hodnotám při vstupu do studie o 3 % ve skupině A, o 7 % ve skupině B a o 1 % ve skupině C.

Nežádoucí účinky

Nejméně jedna nežádoucí příhoda (AE) byla zaznamenána častěji u pacientek ve skupině B (lerozol s trastuzumabem, 96 %), než u pacientek ve skupinách A a C (letrozol v monoterapii, 71 % a 80 %). Závažnost většiny AE byla CTC stupně 1 nebo 2. Stupeň 3 a 4 AE byl zaznamenán pouze ojediněle s výjimkou 5 případů závažné (stupeň 3) bolesti skeletu (dvakrát ve skupině A, jednou v B a dvakrát v C) a dvou pacientek ve skupině A s dyspnoe stupně 3. Incidence kardiálních AE byla srovnatelná ve všech třech skupinách a život ohrožující srdeční příhoda (stupeň 4) nebyla zaznamenána vůbec.

Diskuse

Několik klinických studií ukázalo, že overexprese HER-2 je spojena se sníženou citlivostí k hormonální terapii u hormonálně pozitivního karcinomu prsu. V preklinických modelech vedla duální blokáda HR i HER-2 signalizace ke zvýšení účinnosti léčby oproti samotné hormonální léčbě. Dosud dvě klinické studie prokázaly, že kombinace hormonální a anti-HER-2 léčby je bezpečná a vede k prodloužení PFS a lepšímu celkovému klinickému benefitu. Ve studii TAnDEM byly pacientky s HER-2 a HR pozitivním metastatickým karcinomem prsu po selhání tamoxifenu randomizovány do ramene s anastrozolem nebo anastrozolem a trastuzumabem. Ve druhé randomizované studii fáze III (EGF30008) byly pacientky s HER-2 a HR pozitivním metastatickým karcinomem prsu randomizovány do skupin s letrozolem nebo letrozolem a lapatinibem. Ve studii EGF30008 byly zařazovány pacientky bez znalosti stavu HER-2 receptoru, nicméně při hodnocení již byly stratifikovány podle jeho pozitivity respektive negativity. Studie eLEcTRA potvrzuje a rozšiřuje výsledky těchto studií. Demonstruje, že přidání trastuzumabu k letrozolu v první linii léčby prodlužuje TTP z 3,3 měsíce na 14,1 měsíce oproti samotnému letrozolu, ORR z 13 % na 27 % a CBR z 39 % na 65 % u metastatického nebo lokálně pokročilého karcinomu prsu s pozitivitou HER-2 a HR. V eLEcTRA studii výsledky nedosahují statistické významnosti pro malý soubor pacientek (HER-2 a zároveň HR pozitivních pacientek je pouze 10 % ze všech), nicméně vyznívají podobně jako v předchozích studiích (TAnDEM a EGF30008). Je pozoruhodné, že medián TTP (eLEcTRA) nebo PFS (TAnDEM, EGF30008) pro HER-2 pozitivní pacientky léčené pouze hormonálně byl srovnatelně nízký ve všech třech studiích (3,3 měsíce, 2,4 měsíce, 3,0 měsíce). To zdůrazňuje agresivní povahu onemocnění s HER-2 pozitivitou a nízkou citlivost k samotné hormonální léčbě.

Pro nízkou účast ve studii eLEcTRA nebyly skupiny ve všech parametrech dobře vyváženy, jak již je v předchozím textu zmíněno. Ve skupině B (letrozol s trastuzumabem) bylo jen 19 % pacientek s metastatickým postižením jater oproti skupině A (letrozol), kde jich bylo 39 % ve srovnání s výše zmíněnými studiemi (anastrozol s trastuzumabem 32 %, letrozol s lapatinibem 30 %) a tento rozdíl může vysvětlit i výrazně delší TTP pro letrozol s trastuzumabem (14,1měsíce) ve srovnání s předchozími (PFS 4,8 respektive 8,2 měsíce). Ve studii eLEcTRA bylo podstatně více pacientek ve skupině B s primárně metastatickým karcinomem, a z toho vyplývá, že počet pacientek s předchozí adjuvantní terapií byl v této skupině menší. Těžko má však tento fakt vliv na výsledek studie, protože v adjuvantní hormonální léčbě byl podáván pouze tamoxifen a žádná z pacientek nebyla léčena v adjuvanci trastuzumabem. Počet nežádoucích příhod byl vyšší v kombinované léčbě než při terapii samotným letrozolem a nejčastěji šlo o muskuloskeletální onemocnění a únavu. Trastuzumab by teoreticky mohl potencovat tyto AE, které jsou zpravidla spojovány s hormonální léčbou, ale také to mohlo být způsobeno podstatně delší expozicí letrozolu při delším TTP nebo tím, že studie nebyla zaslepená. Byla zaznamenána jen malá incidence poklesu LVEF a v rameni s kombinovanou léčbou frekvence této AE nepřesáhla počet udávaný pro samotný trastuzumab. Podstatné je, že se v této studii nevyskytl případ městnavého srdečního selhání.

Dvě neoadjuvantní hormonální studie ukázaly, že HER-2 a HR pozitivní karcinomy prsu dobře odpovídají na terapii inhibitory aromatázy, ale hůře na tamoxifen. Na základě těchto výsledků se usuzuje, že stimulující vliv k nádorovému růstu HER-2 cesty může být tlumen potentní estrogenní deprivací. Ve studii eLEc- TRA byl navíc účinek letrozolu samotného zkoušen u HER-2 a HR pozitivního nádoru ve srovnání s HER-2 negativnímo a HR pozitivním. TTP i CBR pro letrozol byl významně vyšší u HER-2 negativní populace ve srovnání s HER-2 pozitivní.

Výsledky dvou robustních adjuvantních studií srovnávajících letrozol a anastrozol s tamoxifenem u HR+ (BIG1 – 98 a ATAC) jsou plně v souladu s těmito daty. V obou studiích byly výsledky u pacientek s HER-2 pozitivním nádorem horší než s HER-2 negativním. Pozitivita HER-2 byla spojena s vyšším rizikem recidivy u pacientek léčených inhibitorem aromatázy stejně jako tamoxifenem. Tyto výsledky nepotvrzují, že by estrogenní deprivace inhibitory aromatázy byla významně účinnou u HER-2 a HR pozitivních karcinomů. Všechna tato data potvrzují názor, že současná pozitivita HER-2 a HR charakterizuje speciální podskupinu pacientek s relativní hormonální rezistencí. Výsledky studie eLEcTRA ukazují, že samotná terapie letrozolem je mnohem účinnější u HER-2 negativních pacientek oproti HER-2 pozitivním. Stejně jako další dvě randomizované studie (TAnDEM, EGF30008) i studie eLEcTRA ukázala, že léčebná strategie kombinace anti-HER-2 a antihormonální terapie je nejen logická a bezpečná, ale také velmi účinná ve smyslu zvýšení kontroly nad nádorem a oddálení doby do progrese onemocnění. Kombinace letrozolu a trastuzumabu je bezpečnou a účinnou volbou pro pacientky HER-2 a HR pozitivní s metastatickým nebo lokálně pokročilým karcinomem prsu a může oddálit použití chemoterapie, avšak musíme zvažovat i komorbidity pacientky a agresivitu onemocnění. Optimální strategie léčby pacientek s HER-2 a HR pozitivních pacientek vyžaduje další výzkum.

Zdroj: BETLACHOVÁ, LUCIE. Výsledky studie eLEcTRA. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Leden 2012, 2, 1, s. 18-21. Obsah čísla

Související články

Breast Cancer News - leden 2012 (roč. 2, č. 1)

První číslo druhého ročníku časopisu pro odborníky, který se věnuje novinkám v incidenci, prevalenci, léčbě a prevenci karcinomu prsu.

Anti-VEGF terapie, i přes skepticismus a omezení regulačními úřady USA, zůstává nadále jednou z možností terapie karcinomu prsu. Je potřeba dále prohlubovat preklinické a klinické zkušenosti a definovat podskupiny pacientek s optimálním účinkem této terapie a vlivem na OS. Je rovněž nutné určit, jaké onemocnění léčit anti-VEGF terapií (neoadjuvantní, adjuvantní, metastatické) a s jakým nejúčinnějším chemoterapeutickým režimem (látka, dávka, schéma, délka podávání). Je nezbytný další výzkum a validace prognostických a prediktivních biomarkerů a v neposlední řadě pak dlouho diskutovaná a stále nerealizovaná změna pohledu na uspořádání a hodnocení klinických studií u metastatických onemocnění (zahrnutí parametrů kvality života, skutečný klinický benefit, atd.).

Výsledky studií jsou velmi přesvědčivé, přestože detailní mechanismus účinku trastuzumabu v CNS není znám. Dříve se soudilo, že tato protilátka neprochází hematoencefalickou bariérou. Novější data ukazují, že při radioterapii mozku dochází vlivem ionizujícího záření k jejímu porušení a k výraznému růstu koncentrace trastuzumabu v mozkové tkáni.