Histologický registr mamárních karcinomů - MAGISTER

Společnost českých patologů ČLS JEP rozhodla již v roce 2009 zavést ve spolupráci s Institutem biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně (IBA MU) centrální registr morfologicky vyšetřených karcinomů prsu (mamární registr – MAGISTER), kam budou zadávány všechny nově diagnostikované případy karcinomu prsu.

Zdroj: RYŠKA, ALEŠ. Histologický registr mamárních karcinomů - MAGISTER. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Listopad 2011, 1, 3, s. 7-9. Obsah čísla

Diagnostika karcinomů prsu

Morfologické vyšetření a z něho vzešlá histopatologická diagnóza zahrnující určení biologické povahy a typu nádoru, jeho grade a stage, jsou zlatým standardem určujícím léčebný postup u nemocných s jakýmkoli nádorovým onemocněním. U celé řady maligních nádorů jsou tyto základní parametry dále rozšířeny o výsledky doplňkových speciálních vyšetření zejména z oblasti imunohistochemie a molekulární biologie.

U karcinomu prsu jsou pro svůj zásadní význam při volbě optimálního terapeutického postupu do diagnostického standardu zahrnuty výsledky vyšetření exprese hormonálních receptorů (estrogenových – ER a progesteronových – PR), proliferačních markerů (Ki67) a některých onkoproteinů (p53 či HER2/neu – dále jen HER2).(1) Zejména otázky kolem vyšetřování posledně jmenovaného receptoru jsou v naší i světové literatuře velmi diskutovány.(2) Až do 90. let minulého století byla zvýšená exprese HER2 považována pouze za negativní prognostický faktor – HER2 pozitivní nádory se chovají významně agresivněji, nemocné vykazují statisticky významně kratší dobu přežití. Se zavedením trastuzumabu (HerceptinTM) do léčby karcinomu prsu se však situace zásadně změnila. HER2 se stal z čistě prognostického markeru také markerem prediktivním, a jeho vyšetřování se proto ukázalo být zcela zásadním pro selekci těch pacientek, které jsou pro léčbu trastuzumabem vhodné.

Diagnostika HER2 byla zahrnuta do rutinního standardu vyšetření karcinomu prsu, a tak každý nově diagnostikovaný případ je kromě všech ostatních vyšetření také podroben imunohistochemické detekci HER2.

Vzhledem k faktu, že od výsledku vyšetření HER2 se odvíjí indikace nákladné cílené biologické léčby, není překvapující, jak velký důraz je kladen na kvalitu a spolehlivost tohoto vyšetření – a to jak ze strany kliniků, onkologů, tak ze strany samotných laboratoří, potažmo Společnosti českých patologů ČLS JEP jako odborného garanta veškeré morfologické diagnostiky.

Subklasifikace mamárních karcinomů

V posledních letech se objevily práce, které pomocí tzv. čipových technologií (nejčastěji mRNA microarray) odhalily, že přes různý morfologický vzhled lze karcinomy prsu subklasifikovat do 4 hlavních kategorií – luminální – exprimující estrogenové (ER) a progesteronové (PR) receptory – dále se ještě lišící např. proliferační aktivitou a funkčností hormonální osy na luminální A (méně agresivní) a luminální B (agresivnější), dále karcinomy HER2 pozitivní a bazální (někdy také označované jako triple negativní (tedy ER-, PR- a HER2-). Tato nová klasifikace úzce souvisí s následným terapeutickým postupem – zatímco luminální karcinomy jsou hormonálně dependentní a většinou např. příliš nereagují na neoadjuvantní chemoterapii, zato je u nich vysoká pravděpodobnost úspěchu blokády steroidní osy, HER2 pozitivní karcinomy jsou jednoznačnými kandidáty anti-HER2 léčby a u triple negativních přichází v úvahu ze systémové léčby prakticky jen chemoterapie.(3)

Samozřejmě, že i nadále zůstává imunohistochemie metodou, která v sobě nese určité prvky subjektivity(4) a je také výrazně citlivější na zacházení se tkání v preanalytické fázi vyšetření. Existuje několik otázek, které v současnosti zůstávají nezodpovězeny a nalezení odpovědí není v některých případech úplně snadné. První z nich je – jaká je skutečná frekvence jednotlivých subtypů karcinomů prsu v ČR?

Na tuto otázku, jakkoli se zdá být zcela banální a snadno řešitelná, neexistuje doposud odpověď opírající se o validní data. Vzhledem k tomu, že v centrálních registrech doposud není (a pravěpodobně z „technických“ či spíše „metodických“ důvodů ani nikdy nebude) údaj o HER2 pozitivitě a expresi hormonálních receptorů evidován, není z čeho vycházet. Odpověď nemohou poskytnout ani specializované registry lékové, neboť tam jsou zadávány pouze pacientky, které byly léčeny určitým typem léku; je však jisté, že např. počet pacientek v registru evidujícím ženy léčené Herceptinem je nižší než celkový počet HER2 pozitivních (z důvodů odmítnutí léčby, nejrůznějších kontraindikací, apod.).

Zavedení centrálního registru mamárních karcinomů

Právě z tohoto důvodu se Společnost českých patologů ČLS JEP rozhodla již v roce 2009 zavést ve spolupráci s Institutem biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně (IBA MU) centrální registr morfologicky vyšetřených karcinomů prsu (mamární registr – MAGISTER), kam budou zadávány všechny nově diagnostikované případy karcinomu prsu. Během roku 2010 prošel registr testováním v pilotním režimu, kdy byla retrospektivně zadávána data z jednotlivých referenčních laboratoří. V současné době je již plně zaveden v celkem 11 laboratořích (4 referenčních a 7 primárních) a zprovozňování probíhá v dalších 10 (zbývajících 2 referenčních a 8 primárních). Po zhruba ¾ roce ostrého provozu jsme již schopni s poměrně vysokou přesností říci, jaké je skutečné procento nádorů HER2 pozitivních, triple negativních, apod.

K 3. 10. 2011 je v registru zaneseno celkem 3 226 validních záznamů z výše zmíněných 11 laboratoří, z toho 2 815 pochází z referenčních laboratoří a 411 z laboratoří primárních.

Vzhledem k tomu, že kromě výsledku vyšetření HER2 v primární laboratoři je zaznamenáván i výsledek z laboratoře referenční, nebude problémem identifikovat případy, u kterých se oba výsledky lišily. Všechny tyto informace budou důležité nejen pro samotné laboratoře (bude možné zpětně analyzovat, jak se liší frekvence jednotlivých subtypů nádorů mezi jednotlivými pracovišti, najít ta pracoviště, kde se vyskytuje výrazně častěji neshoda mezi vlastním a referenčním výsledkem HER2 vyšetření, a tím tedy případně nalézt ty laboratoře, které musejí zdokonalit svou metodiku), ale také pro onkology a plátce zdravotní péče, neboť bude daleko snazší predikovat počty nemocných vhodných pro biologickou léčbu, a tím přesněji odhadnout potřebné náklady, které si tato léčba vyžádá. Na základě dostupných literárních údajů lze totiž předpokládat, že procento např. HER2 pozitivních karcinomů se bude zřetelně lišit podle jednotlivých stadií pokročilosti nádorového onemocnění. Jako každý nově vznikající projekt má i MAGISTER několik dětských neduhů, které se snažíme postupně odstraňovat – např. vzhledem k tomu, že cca polovina všech záznamů se týká karcinomů diagnostikovaných jehlovou biopsií, není u nemalé části pacientek ještě doplněno TNM stadium. To následně komplikuje analýzu dat z registru.

Druhou otázkou je, zda jsou skutečně všechny nově diagnostikované karcinomy prsu vyšetřeny v plném rozsahu – tedy tak, jak je požadováno v přijatém Standardu morfologického vyšetření nádorů prsu (dostupném na webových stránkách www.patologie.info). Přestože tento materiál, který publikovala Společnost českých patologů ČLS JEP po rozsáhlé odborné diskusi a který je závazným standardem, platí již několik let, není možné jednoznačně a neochvějně tvrdit, že nikdy nedochází k opomenutí provedení toho či onoho dílčího vyšetření. Na otázku přinese opět odpověď výše zmíněný registr, do kterého je zaznamenávána celá řada detailních údajů – kromě TNM klasifikace také výsledky vyšetření hormonálních receptorů, proliferační aktivity a HER2. Velmi snadno tak bude možné najít případy, kde vyšetření nebylo provedeno kompletně – ať již z důvodů objektivních (špatná fixace materiálu na chirurgii, malé množství nádorové tkáně v punkčním vzorku apod.), či z důvodů opomenutí.

Data, která jsou v tuto chvíli z registru dostupná, je třeba považovat do jisté míry za předběžná (prospektivní sběr zatím probíhá necelý rok), přesto však máme k dispozici záznamy, které pokrývají prakticky polovinu všech nově diagnostikovaných karcinomů prsu v ČR, jedná se tedy nepochybně o reprezentativní vzorek a o jeho analýzu se lze již opřít. Očekáváme, že v blízké budoucnosti, pravděpodobně však ne dříve, než po uzavření prvního roku „ostrého“ provozu, bude možné použít data z registru také ke korekci očekávaných počtů pacientek predikovaných k nákladné léčbě.

Literatura

  1. Brunelli M, Manfrin E, Martignoni G, et al. HER-2/ neu assessment in breast cancer using the original FDA and new ASCO/CAP guideline recommendations: impact on selecting patients for herceptin therapy. Am J Clin Pathol 2008;129:907-911.
  2. Bilous M, Dowsett M, Hanna W, et al. Current perspectives on HER2 testing: a review of national testing guidelines. Mod Pathol 2003;16:173-182.
  3. Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, Hortobagyi GN, Giordano SH. Prognosis of women with metastatic breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment: an institutional-based review. J Clin Oncol 2010;28:92-98.
  4. Grimm EE, Schmidt RA, Swanson PE, Dintzis SM, Allison KH. Achieving 95% cross-methodological concordance in HER2 testing: causes and implications of discordant cases. Am J Clin Pathol 2010;134:284-292.

Zdroj: RYŠKA, ALEŠ. Histologický registr mamárních karcinomů - MAGISTER. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Listopad 2011, 1, 3, s. 7-9.

Související články

ALTTO je randomizovaná, otevřená studie fáze III adjuvantního lapatinibu a/nebo Herceptinu. Do studie bylo zařazeno 8 237 pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu, jejichž nábor byl ukončen v lednu 2011. Výsledky studie jsou očekávány v roce 2013.

Vysoká incidence nádorů prsu je pozorována ve všech vyspělých zemích světa, především v zemích severní a západní Evropy a severní Ameriky. Česká republika zaujímá ve srovnání s ostatními zeměmi světa 26. místo v počtu nově diagnostikovaných nádorů na 100 tis. žen a 72. místo v počtu úmrtí na 100 tis. žen.

Pertuzumab se váže v oblasti receptoru, která je odpovědná za vazbu na další receptor ze skupiny HER a vznik diméru. Vazba pertuzumabu na HER2 brání vzniku dimérů, ať již homodimérů HER2-HER2 či heterodimérů. Jeho působení je tak zaměřeno především proti buněčné signalizaci receptoru HER3.