Pertuzumab v léčbě nemocných s HER2 pozitivním karcinomem prsu

Pertuzumab se váže v oblasti receptoru, která je odpovědná za vazbu na další receptor ze skupiny HER a vznik diméru. Vazba pertuzumabu na HER2 brání vzniku dimérů, ať již homodimérů HER2-HER2 či heterodimérů. Jeho působení je tak zaměřeno především proti buněčné signalizaci receptoru HER3.

Zdroj: PRAUSOVÁ, JANA. Pertuzumab v léčbě nemocných s HER2 pozitivním karcinomem prsu. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Listopad 2011, 1, 3, s. 15-17. Obsah čísla

Úvod

V současné době je nezpochybnitelným standardem léčby nemocných s HER2 pozitivním karcinomem prsu trastuzumab, a to jak v případě (neo)adjuvantní léčby časného onemocnění, tak v případě onemocnění pokročilého. V případě metastatického onemocnění je trastuzumab jedním z mála léků, které přispívají k jednoznačnému klinicky významnému prodloužení přežití. Avšak i přes tuto vysokou účinnost dochází po určité době k progresi onemocnění. Je to dáno vysokou adaptabilitou nádorových buněk, které po zablokování signální cesty HER2 aktivují jiné signální cesty, které podporují přežití a proliferaci buněk. Avšak ani v případě takovéto „rezistence“ není vhodné anti-HER2 léčbu ukončit. Pokračující léčba trastuzumabem v kombinaci s jiným cytostatikem, popř. léčba lapatinibem + kapecitabinem je dnes již zcela běžnou strategií. Otázkou je, jak výsledky léčby pacientek s HER2 pozitivními nádory dále zlepšovat. Jak ukázala studie EGF 104900(1), u nádorů progredujících při léčbě trastuzumabem je účinnější dvojí blokáda HER2 pomocí kombinace trastuzumab + lapatinib než blokáda samotným lapatinibem, ačkoli je stále blokován především samotný HER2. Výzkum se dále zaměřil na možnost souběžné blokády více aktivovaných signálních cest. Jedním z nových léků, který napomáhá účinnosti trastuzumabu a je ve fázi klinického výzkumu, je pertuzumab.

Pertuzumab a mechanismus jeho působení

Protože pertuzumab je monoklonální protilátka proti extracelulární doméně receptoru HER2, zdálo by se, že mechanismus jeho účinku bude podobný jako v případě trastuzumabu a že tedy nemůže nijak významně přispět ke zlepšování výsledků léčby. Mechanismus účinku obou léků se však významně liší. Trastuzumab se váže na receptor těsně nad membránou, tím jednak blokuje aktivaci HER2 receptoru, jednak brání enzymatickému odštěpení extracelulární domény HER2 a vzniku vysoce aktivního p95-HER2. Pertuzumab se naproti tomu váže v oblasti receptoru, která je odpovědná za vazbu na další receptor ze skupiny HER a vznik diméru. Vazba pertuzumabu na HER2 tedy brání vzniku dimérů, ať již homodimérů HER2-HER2 či heterodimérů. Jeho působení je tak zaměřeno především proti buněčné signalizaci receptoru HER3. Právě exprese HER3 je jedním z mechanismů, kterým buňka obchází blokádu dalších receptorů skupiny HER.(2,3) Různé diméry mají odlišnou úroveň buněčné signalizace a heterodimér HER2-HER3 je v tomto směru nejaktivnější.(4)

Zabráněním heterodimerizace tedy pertuzumab účinně blokuje signály receptoru HER2.

Preklinické hodnocení s xenoimplantáty karcinomu prsu s vysokou expresí HER1, HER2 a HER3 prokázalo, že pertuzumab má podobnou účinnost jako trastuzumab, avšak souběžná léčba trastuzumabem a pertuzumabem vedla k dlouhodobému potlačení růstu nádoru a vzniku metastáz (obrázek 1).(5) Významný účinek byl pozorován i v případě, že pertuzumab byl přidán k trastuzumabu v okamžiku progrese nádoru.(5)

Výsledky studií s pertuzumabem

Řada studií fáze II(6-10) hodnotila bezpečnost pertuzumabu v monoterapii u různých typů nádorů. Léčba byla bezpečná, k nejčastějším nežádoucím příhodám patřil průjem, zpravidla jen stupně 1-2. Průjem stupně 3-4 byl v těchto studiích pozorován u 1-6 % nemocných, výjimkou byla studie u nemocných s karcinomem vaječníků, kde se vyskytoval u 11 % pacientek. Incidence poklesu ejekční frakce levé komory nepřekročila 1 %.

Ve studii fáze II u 66 nemocných s HER2 pozitivním karcinomem prsu předléčených trastuzumabem(11) bylo dosaženo 7,6 % úplných odpovědí, 16,3 % částečných odpovědí a 25,8 % stabilizací trvajících déle než 6 měsíců. Jen u 4 pacientek byly zaznamenány nežádoucí příhody stupně 3/4: 2x průjem, 1x kožní toxicita a 1x infekce centrálního katetru. Do studie bylo dodatečně zařazeno i 29 nemocných léčených samotným pertuzumabem, u nichž bylo dosaženo klinického benefitu v 10,3 %. Pokud byl při progresi k pertuzumabu znovu přidán trastuzumab(12) (n=16), byla odpověď zaznamenána u 21,4 % pacientek a klinický benefit u 42,8 %, což znovu potvrdilo synergní účinnost kombinace pertuzumab + trastuzumab.

V San Antoniu byly v prosinci 2010 publikovány první výsledky studie NeoSphere,(13) která hodnotila účinnost neoadjuvantní léčby. Celkem 417 pacientek bylo randomizováno do 4 ramen studie, ve 3 ramenech byl docetaxel kombinován s trastuzumabem, nebo s pertuzumabem, nebo s kombinací trastuzumab + pertuzumab. Ve čtvrtém rameni byla podávána jen cílená léčba trastuzumab + pertuzumab. V rameni s trojkombinací docetaxel + trastuzumab + pertuzumab bylo dosaženo 45,8 % úplných patologických odpovědí, což bylo o 58 % více než v rameni s docetaxelem a trastuzumabem (29 %). Přidání pertuzumabu přitom nevedlo ke zvýšení toxicity. Při samotné cílené léčbě bylo dosaženo úplné patologické odpovědi v 16,8 %. Účinnost kombinace docetaxel + pertuzumab (24 % pCR) byla podobná jako účinnost standardní kombinace (obrázek 2).

Aktuálně probíhající studie

Další významné studie v současné době probíhají. Jedná se především o randomizovanou, placebem kontrolovanou studii fáze III CLEOPATRA, v níž je porovnávána první linie léčby pokročilého HER2 pozitivního karcinomu prsu. Celkem 808 pacientek bylo randomizováno do ramene docetaxel + trastuzumab + placebo, nebo do ramene docetaxel + trastuzumab + pertuzumab. Primárním cílem této studie bylo zhodnocení přežití bez progrese (PFS). Výsledky mají být zveřejněny v prosinci 2011 v San Antoniu. Společnost Roche však již 15. července 2011 oznámila v tiskovém prohlášení,(14) že cíl studie CLEOPATRA byl splněn. Na základě výsledků této studie bude podána žádost o registraci pertuzumabu k léčbě metastazujícího karcinomu prsu.

Probíhají další významné studie, například studie PHEREXA, která porovnává kombinace kapecitabin + trastuzumab versus kapecitabin + trastuzumab + pertuzumab podávané ve druhé linii (konečná data jsou očekávána v roce 2013) nebo neoadjuvantní studie TRYPHAENA, která hodnotí trastuzumab + pertuzumab v kombinaci se sekvencí FEC → docetaxel, v níž je biologická léčba buď podávána již souběžně s režimem FEC, nebo je zahájena až souběžně s docetaxelem. Ve třetím rameni je cílená léčba podávána v kombinaci s docetaxelem + karboplatinou. Primárním cílem této studie je zhodnocení bezpečnosti uvedených režimů, první výsledky jsou očekávány v nejbližší době.

Literatura

  1. Blackwell KL, et al. Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010 Mar 1;28(7):1124-30.
  2. Huang X, et al. Heterotrimerization of the growth factor receptors erbB2, erbB3, and insulin-like growth factor-i receptor in breast cancer cells resistant to Herceptin. Cancer Res 2010 Feb 1;70(3):1204-14.
  3. Sergina NV, et al. Escape from HER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the kinase-inactive HER3. Nature. 2007 Jan 25;445(7126):437-41.
  4. Tzahar E, et al. A hierarchical network of interreceptor interactions determines signal transduction by Neu differentiation factor/ neuregulin and epidermal growth factor. Mol Cell Biol 1996 Oct;16(10):5276-87.
  5. Scheuer W, et al. Strongly enhanced antitumour activity of trastuzumab and pertuzumab combination treatment on HER2-positive human xenograft tumour models. Cancer Res 2009;69:9330–9336.
  6. Agus DB, et al. Efficacy and safety of single-agent pertuzumab (rhuMAb 2C4), a human epidermal growth factor receptor dimerization inhibitor, in castration-resistant prostate cancer after progression from taxane-based therapy. J Clin Oncol 2007 Feb 20;25(6):675-81.
  7. de Bono JS, et al. Open-label phase II study evaluating the efficacy and safety of two doses of pertuzumab in castrate chemotherapy-naive patients with hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 2007 Jan 20;25(3):257-62.
  8. Herbst RS, et al. Efficacy and safety of single-agent pertuzumab, a human epidermal receptor dimerization inhibitor, in patients with non small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2007 Oct 15;13(20):6175-81.
  9. Gordon MS, et al. Clinical activity of pertuzumab (rhuMAb 2C4), a HER dimerization inhibitor, in advanced ovarian cancer: potential predictive relationship with tumor HER2 activation status. J Clin Oncol 2006 Sep 10;24(26):4324-32.
  10. Gianni L, et al. Open-label, phase II, multicenter, randomized study of the efficacy and safety of two dose levels of Pertuzumab, a human epidermal growth factor receptor 2 dimerization inhibitor, in patients with human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010 Mar 1;28(7):1131-7.
  11. Baselga J, et al. Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy. J Clin Oncol 2010 Mar 1;28(7):1138-44.
  12. Baselga J, et al. Pertuzumab and trastuzumab: re-responses to 2 biological agents in patients with HER2-positive breast cancer which had previously progressed during therapy with each agent given separately – a new biological and clinical observation. San Antonio Breast Cancer Symposium 2009:Abstract 5114.
  13. Gianni L, et al. Neoadjuvant Pertuzumab (P) and Trastuzumab (H): Antitumor and Safety Analysis of a Randomized Phase II Study (‘NeoSphere’). San Antonio Breast Cancer Symposium 2010: Abstract S3-2.
  14. Roche. Media release, July 15, 2011.

Zdroj: PRAUSOVÁ, JANA. Pertuzumab v léčbě nemocných s HER2 pozitivním karcinomem prsu. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Listopad 2011, 1, 3, s. 15-17.

Související články

Společnost českých patologů ČLS JEP rozhodla již v roce 2009 zavést ve spolupráci s Institutem biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně (IBA MU) centrální registr morfologicky vyšetřených karcinomů prsu (mamární registr – MAGISTER), kam budou zadávány všechny nově diagnostikované případy karcinomu prsu.

ALTTO je randomizovaná, otevřená studie fáze III adjuvantního lapatinibu a/nebo Herceptinu. Do studie bylo zařazeno 8 237 pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu, jejichž nábor byl ukončen v lednu 2011. Výsledky studie jsou očekávány v roce 2013.

Vysoká incidence nádorů prsu je pozorována ve všech vyspělých zemích světa, především v zemích severní a západní Evropy a severní Ameriky. Česká republika zaujímá ve srovnání s ostatními zeměmi světa 26. místo v počtu nově diagnostikovaných nádorů na 100 tis. žen a 72. místo v počtu úmrtí na 100 tis. žen.