Studie RIBBON-1

  • , Fakultní nemocnice Na Bulovce a 1.LF UK Praha, Ústav radiační onkologie

Studie RIBBON-1 (Regimens in Bevacizumab for Breast Oncology) je randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná klinická studie fáze III, porovnávající chemoterapeutické režimy s bevacizumabem nebo bez něj v 1. linii léčby lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu bez exprese HER2.

Zdroj: BETLACHOVÁ, LUCIE. Studie RIBBON-1. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Srpen 2011, 1, 2, s. 22-23. Obsah čísla

Úvod

Pacientky s lokálně pokročilým a metastatickým karcinomem prsu mají obecně špatnou prognózu. Pro pacientky s pozitivní expresí hormonálních receptorů nebo s expresí HER2 existuje celá řada léčebných možností, vážným problémem ale zůstávají pacientky s karcinomem prsu bez exprese těchto receptorů, s tzv. „triple negativními karcinomy prsu (TNBC)“. Pacientky s TNBC mají zvýšené riziko úmrtí (HR 3,2; p < 0,0001) a vzdálených metastáz (HR 2,6; p < 0,0001) v porovnání s pacientkami s non-TNBC. Triple negativní karcinom prsu je zpravidla chemosenzitivní onemocnění. V případě recidivy jsou však léčebné možnosti velmi omezené. Na základě registrační studie E2100 byla pro pacientky s metastatickým karcinomem prsu bez exprese HER2 v 1. linii léčby doporučena kombinace taxan + bevacizumab. Režim s taxany však není ideální pro všechny pacientky.

Studie RIBBON-1 (Regimens in Bevacizumab for Breast Oncology) je randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná klinická studie fáze III, porovnávající chemoterapeutické režimy s bevacizumabem nebo bez něj v 1. linii léčby lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu bez exprese HER2. Do této studie bylo zařazeno celkem 1 237 pacientek (do skupiny s kapecitabinem 615 a do skupiny s antracyklinem/taxanem 622). Pacientky byly randomizovány 2:1 do skupiny chemoterapie + bevacizumab: chemoterapie + placebo. Před randomizací zkoušející zvolili chemoterapeutický režim s kapecitabinem (2 000 mg/m2 na 14 dní) nebo s taxanem (nab-paclitaxel 260mg/m2, docetaxel 75-100mg /m2) nebo s antracykliny (kombinace s doxorubicinem nebo s epirubicinem – AC, EC, FAC, FEC). Chemoterapie byla podávána ve třítýdenních intervalech a bevacizumab nebo placebo rovněž ve třítýdenních intervalech v dávce 15 mg/kg. Primárním cílem studie byla doba do přežití bez progrese – PFS (progression free survival). Sekundární cíle zahrnovaly celkové přežití – OS (overall survival), jednoleté přežití, objektivní odpověď, trvání objektivní odpovědi a bezpečnost.

Dvě vyvážené skupiny pacientek definované podle zvolené chemoterapie – s kapecitabinem a ostatní (tj. režim s antracyklinem nebo taxanem) byly nakonec podrobeny paralelní analýze.

Pacientky a metody

Do této studie bylo možné zařadit pacientky starší 18 let s recidivujícím nebo metastatickým karcinomem prsu, nepředléčené chemoterapií a schopné podepsat informovaný souhlas. Klíčová vstupní kritéria zahrnovala celkový stav PS (performance status) 0 nebo 1 podle ECOG a zotavení z radiační toxicity. Bylo možné zařadit i pacientky s neměřitelnou lézí. Vylučovací kritéria byla následující: HER2 pozitivita (bylo možné zařadit takovou pacientku jen v případě předchozí progrese jejího onemocnění při léčbě trastuzumabem nebo v případě kontraindikace podání trastuzumabu), předchozí adjuvantní nebo neadjuvantní chemoterapie během posledních 12 měsíců, známé metastázy do CNS, hodnoty krevního tlaku vyšší než 150/100 mmHg, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhávání NYHA II a horší, anamnéza infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky nebo mozkové mrtvice v průběhu předchozích 6 měsíců, klinicky signifikantní periferní cévní onemocnění, krvácivá diatéza nebo koagulopatie, anamnéza píštěle v břiše, perforace v trávicím traktu nebo intraabdominální absces během předchozích 6 měsíců, anamnéza anafylaktické reakce na monoklonální protilátku, vážná nehojící se rána, neadekvátní funkce orgánů, lokální recidiva vhodná k radikální resekci, anamnéza jiné malignity během předchozích 5 let a těhotenství. Pokud byl do chemoterapeutického režimu zařazen antracyklin, byla požadována ejekční frakce levé komory srdeční ≥ 50 % a absence antracyklinového režimu v adjuvanci.

Plán studie

Pacientkám byl navržen chemoterapeutický režim a na základě interaktivního hlasového systému byly randomizovány v poměru 2:1 do skupiny s bevacizumabem nebo placebem. Stratifikace probíhala podle délky období bez choroby, adjuvantní nebo neadjuvantní chemoterapie (ano-ne), počtu lokalizaci metastáz (< nebo ≥ 3 místa) a zvolené chemoterapie (jen pro taxanovou, resp. antracyklinovou skupinu). Bevacizumab byl podáván každé tři týdny intravenózně v dávce 15 mg/kg do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, rozhodnutí zkoušejícího, dosažení 48 měsíců léčby nebo úmrtí pacientky. Nebylo povoleno snižování dávky bevacizumabu nebo placeba. Pokud bylo nutné pro toxicitu vynechat aplikaci bevacizumabu, další byla v nezměněné dávce. Dávkování chemoterapeutických režimů bylo standardní, intervaly třítýdenní a léčba pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, rozhodnutí zkoušejícího nebo do úmrtí pacientky. U antracyklinových režimů bylo podáno maximálně 8 cyklů. Pokud pacientka přerušila chemoterapii před progresí choroby, mohla pokračovat v monoterapii bevacizumabem, resp. placebem. U pacientek s dokumentovanou progresí choroby bylo možné pokračovat v otevřené fázi studie s bevacizumabem a druhou linií cytostatik (nebyla povolena druhá linie antracyklinů).

Hodnocení studie

Všechny pacientky podstoupily každých 9 týdnů radiologické (CT, MRI) a klinické vyšetření a každých 18 týdnů scintigrafické vyšetření skeletu. Snímky byly hodnoceny zkoušejícími i nezávislou centrální komisí dle RECIST 1.0. U všech pacientek byly sledovány také nežádoucí účinky – i po ukončení léčby.

Výsledky

Od prosince 2005 do srpna 2007 bylo zařazeno 1 237 pacientek z 22 zemí. Analýza byla provedena 31. 7. 2008, tj. medián sledování byl 15,6 měsíce pro skupinu s kapecitabinem a 19,2 měsíce pro skupinu s antracyklinem/taxanem. Ramena ve studii byla dobře vyvážena, nicméně vzhledem k tomu, že zkoušející volili chemoterapii před randomizací, byly zjištěny některé odchylky mezi skupinami kapecitabinu a antracyklinu/taxanu. Skupina s antracykliny měla méně invazivní předchozí terapii.

Účinnost

Kombinace bevacizumabu s kapecitabinem nebo režimem antracyklin/taxan v první linii vedla ke statisticky významnému prodloužení PFS. Ve skupině s kapecitabinem došlo k prodloužení PFS z 5,7 měsíce v rameni s placebem na 8,6 měsíce v rameni s bevacizumabem (HR, 0,69; 95% CI, 0,56 až 0,84; log-rank P <0,001). Ve skupině antracyklin/taxan stoupl medián PFS z 8,0 měsíce v rameni s placebem na 9,2 měsíce v rameni s bevacizumabem (HR, 0,64; 95% CI, 0,52 až 0,80; log-rank P <0,001). V obou skupinách byla ve většině případů první sledovanou událostí progrese onemocnění. Analýza PFS napříč klinickými skupinami potvrdila konzistentně lepší výsledky pro ramena s bevacizumabem. Celková četnost odpovědí (ORR, overall response rate) i doba trvání objektivní odpovědi byly rovněž lepší v ramenech s bevacizumabem oproti placebu. V celkovém nebo jednoletém přežití nebyl zjištěn statisticky signifikantní rozdíl v žádné skupině ani léčebném rameni. Po ukončení této studijní léčby pacientky dostaly další linie systémové léčby, ať už chemoterapie, hormonoterapie nebo kombinace 2. linie chemoterapie s bevacizumabem. Pro všechny léčebné skupiny vedla kombinace chemoterapie s bevacizumabem ke zvýšení nežádoucích účinků G3 – 5. Bez ohledu na typ chemoterapie se v rameni s bevacizumabem zvýšil výskyt hypertenze a proteinurie. Pro skupiny s antracykliny a taxany byla incidence přerušení léčby pro nežádoucí účinky vyšší v rameni s bevacizumabem a většinou byla spojována s následky léčby. Pro skupinu s kapecitabinem nebyl tento rozdíl pozorován. Většina úmrtí během studie byla způsobena progresí onemocnění a úmrtí z jiných příčin byla stejně častá ve všech skupinách.

Závěr

Výsledky této studie fáze III potvrzují výsledky předchozích studií, E2100 a AVADO, které demonstrovaly zlepšení PFS a ORR v první linii metastatického karcinomu prsu po přidání bevacizumabu k paklitaxelu, resp. docetaxelu. Ve skupině s kapecitabinem ukázalo přidání bevacizumabu 31% relativnímu snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí a 12% zlepšení ORR. Ve skupině s antracykliny/taxany vedlo přidání bevacizumabu k 36% relativní snížení rizika progrese nebo úmrtí a 14% zlepšení ORR. Přestože u všech skupin v kombinaci s bevacizumabem došlo ke zlepšení PFS, nebylo dosaženo statisticky významného zlepšení celkového přežití, což ovšem není v l. linii metastatického karcinomu prsu nic neočekávaného. Ve studii RIBBON-1 bylo po první progresi povoleno přejít z ramene s placebem do ramene s bevacizumabem, což mění možnost demonstrovat rozdíl v OS. Navíc většina pacientek dostala další linie následné paliativní systémové terapie, rovněž ovlivňující hodnocení OS. Výsledky této studie demonstrují klinický prospěch přidání bevacizumabu k 1. linii chemoterapie (kapecitabin, anatracykliny, taxany) ve smyslu zlepšení PFS a ORR s dobrým profilem toxicity.

CHMP (Výbor pro humánní léčivé přípravky) schválil 14. 4. 2011 bevacizumab (Avastin) v kombinaci s kapecitabinem (Xeloda) pro první linii léčby metastatického karcinomu prsu u žen, u kterých není vhodná terapie zahrnující taxany/antracykliny. Toto doporučení je založeno na výsledcích studie RIBBON- 1. Evropská komise toto rozhodnutí potvrdila dne 29. 6. 2011.

Zdroj: BETLACHOVÁ, LUCIE. Studie RIBBON-1. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Srpen 2011, 1, 2, s. 22-23.

Související články

Breast Cancer News - srpen 2011 (roč. 1, č. 2)

Druhé číslo nového časopisu pro odborníky ve zdravotnictví.

Statistika z roku 2007 říká, že do věku 24 let onemocní v ČR maximálně jedna žena, do 29let je to asi 30 mladých žen, do 34 let téměř 100 žen a do věku 44 let bezmála 500 žen. Po 45. roce onemocní zbytek žen do celkového čísla nad 6 000. Křivka nových onemocnění narůstá do 45 let věku strměji než u postmenopauzálních žen.